Справочник врача 21

Поиск по медицинской литературе


Map киназы




Летучие анестетики угнетают также многочисленные потенциалзависимые К+-каналы, что приводит к замедлению реполяризации и  предрасполагает к  развитию аритмий. С  другой стороны, ингаляционные анестетики могут защитить сердце от  ишемии и  реперфузионного повреждения, вероятно, за счет антиоксидантного, противовоспалительного и/или  прекондиционирующего механизмов.100,101 Летучие анестетики102 и  ксенон103 могут имитировать мощные кардиопротекторные эффекты, вызванные ишемическим прекондиционированием (аналогично употребляется термин анестетическое прекондиционирование) путем активации разнообразных защитных рецепторов, сопряженных с  G-белком и  протеинкиназ, включая протеинкиназу С (PKC), митоген-активируемые протеинкиназы (MAP-киназы), экстрацеллюлярные сигнал-регулируемые киназы (ERK), протеинкиназу В  (Akt) и  тирозиновые киназы.88,104 Также не  вполне ясно, являются ли  активация АТФ-зависимых калиевых (КАТФ) каналов сарколеммы и, предположительно, митохондрий, и следующие за этим активация PKC (протеинкиназы С), увеличение образования свободных радикалов и  оксида азота, вероятными конечными эффекторами прекондиционирования миокарда. [стр. 563 ⇒]

Цаур Г.А., Мухачева Т.А., Ольшанская Ю.В., Ковалев С.Ю., Солдаткина О.И., Друй А.Е., Сибиряков П.А., Медведев О.Ю., Ригер Т.О., Вержбицкая Т.Ю., Власова А.А., Демина А.С., Стренева О.В., Аракаев О.Р., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. Идентификация и характеристика BCR-ABL1-подобного острого лимфобласт Чернова Н.Г., Рыбкина Е.Б., Захарько Е.И., Дрокова Д.Г., Двирнык В.Н., Звонков Е.Е. Оценка основных субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии Якутик И.А., Аль-Ради Л.С., Бидерман Б.В., Никитин Е.А., Судариков А.Б. Мутации в генах MAP-киназ при волосатоклеточном лейкозе и лимфоме из клеток... [стр. 10 ⇒]

На этом этапе передача сигнала может идти по двум путям. Один из них — активация тирозинфосфатазы IKK. Активация IKK происходит также при поступлении сигналов от эндолизосомального TLR-3 при посредстве адапторного белка TRIF и киназы RIP1. Основная мишень IKK — IκB (ингибирующая цепь неактивного комплекса, содержащего транскрипционный фактор NF-κB). Фосфорилирование IκB вызывает ее связывание с убиквитином, после чего она подвергается расщеплению в протеасоме. Освобожденный от IκB комплекс содержит активный димер NF-κB, мигрирущий в ядро и связывающийся с промоторными участками многих провоспалительных генов (цитокинов, молекул адгезии, бактерицидных пептидов, ферментов и т.д.). Таким образом достигается главная цель активации — превращение клеток в эффекторы, обеспечивающие развитие воспалительной реакции и реализацию защитных функций врожденного иммунитета. Второй путь передачи сигнала, раздваивающийся на уровне киназы ТАК1, состоит в активации MAP-каскада (MAP — от mitogen-activated proteinkinase) — серии последовательных активаций серинтреониновых... [стр. 88 ⇒]

MAP-киназы 1-го уровня обеспечивают образование транскрипционного фактора АР-1 (Activation protein 1). АР-1 участвует в активации многочисленных генов, имеющих отношение к развитию не только воспаления, но и адаптивного иммунного ответа (см. раздел 3.5.2.1). Передача сигнала от TLR, локализованных в эндолизосомах, происходит другим способом. От TLR-7, TLR-8, TLR-9 сигнал передается с участием адапторного белка MyD88 путем последовательной активации IRAK4, IRAK1, TRAF6 и ТАК1. Следующие за этим пути передачи сигнала также расходятся (рассмотрены выше). Они приводят к образованию транскрипционных факторов NF-κB и AP-1. Однако, в отличие от мембранных TLR, при передаче сигнала от эндолизосомальных TLR формируется дополнительная сигнальная ветвь. При формировании околорецепторного мультимолекулярного комплекса, включающего MyD88, IRAK4, IRAK1, TRAF3,... [стр. 89 ⇒]

TRAF6, неактивный IRF7 (IRF — Interferone-responding factor) и некоторые другие факторы, происходит активация IRF7. Активированный IRF7 мигрирует в ядро и, соединяясь с последовательностью ISRE (Interferon-stimulated response element), играет роль транскрипционного фактора, ответственного за «включение» гена интерферона α (IFNα) (см. рис. 2.13). Передача сигнала от рецепторов TLR-3 и TLR-4 (при его экспрессии в эндолизосомах) происходит иным путем, но приводит к тем же результатам. Прежде всего в сигнальной цепи отсутствует MyD88. Роль первого адапторного белка при этом играет TRIF (для TLR-4 — также TRAM). TRIF имеет участки связывания с белками RIP1 и TRAF3, инициирующими 2 пути передачи сигнала. Один из них состоит в активации киназы RIP1, активации IKK и формированию транскрипционного фактора NF-κB. Активация убиквитин-лигазы TRAF3 приводит (через промежуточную стадию с участием факторов TBK1 и IKKε) к активации фактора IRF3. Этот транскрипционный фактор индуцирует экспрессию генов интерферонов, причем в большей степени IFNβ, чем IFNα. Суммируя рассмотренные выше данные о сигнальных путях (см. рис. 2.13), можно констатировать образование 4 транскрипционных факторов, участвующих в развитии воспаления и проявлений врожденного иммунитета: NFκB (ключевой транскрипционный фактор провоспалительных генов), АР-1 (транскрипционный фактор для включения различных иммунологически значимых генов), IRF7 и IRF3 (транскрипционные факторы, ответственные за включение генов интерферонов — соответственно IFNα и IFNβ). При этом мембранные TLR (TLR-5 и функциональный комплекс TLR-1/TLR-2/TLR-6) участвуют в активации NF-κB и АР-1, эндолизосомальные TLR (TLR-7, TLR-8 и TLR-9) ответственны за включение этих факторов и дополнительно IRF7, а мембранные рецепторы (TLR-3 и TLR-4) — за включение NF-κB и АР-1 и дополнительно IRF3. Таким образом, TLR, распознающие внеклеточные патогены, передают сигналы, приводящие к экспрессии провоспалительных генов, а TLR, распознающие внутриклеточные патогены (в частности вирусы), помимо провоспалительных, индуцируют гены интерферонов, обеспечивающих противовирусную защиту. После взаимодействия мембранных TLR с лигандом происходит их интернализация и отделение от фактора MyD88. Это служит одним из факторов, обусловливающих временную «неотвечаемость» на повторное действие того же агента — толерантность, проходящую только через 2–3 сут. Реакция, развивающаяся при связывании TLR-4 с лигандом, отличается от описанной выше: TLR-4 интернализуется и теряет связь с MуD88, но сохраняет связь с фактором TRIF, что обусловливает его функционирование в составе эндолизосомы, о чем говорилось выше. Изучение передачи сигнала от цитозольных паттернраспознающих рецепторов семейства NLR—NOD1/2 показало, что по результатам она сходна с передачей сигнала от мембранных TLR. Связывание с NLR их лигандов (мурамилпептидов) приводит к активации (при участии фактора RICK) комплекса IKK с последующим формированием фактора NF-κB и активацией каскада MAP-киназ c образованием транскрипционного фактора АР-1. При этом активации генов интерферонов не происходит. [стр. 90 ⇒]

STAT1, фосфорилируемый Jak-киназами при прямом контакте с рецептором и подвергающийся димеризации. Димерный STAT1 мигрирует в ядро и взаимодействует с участками GAS (gamma-interferon activated sequence) и ISRE (см. выше) промоторных фрагментов генов-мишеней. Дополнительную роль в передаче сигнала от рецепторов IFNγ играют факторы STAT-3 и STAT-5, а также факторы, которые запускают дополнительные сигнальные пути, в том числе MAP-каскад, приводящий к формированию транскрипционного фактора, участвующего в активации лимфоцитов — NF-АТ. Всего при действии IFNγ на клетки активируется больше 200 IFNγ-зависимых генов. Некоторые из этих генов указаны на рис. 2.61. Рецепторы для IFNγ экспрессируют практически все популяции лейкоцитов, а также эндотелиальные, эпителиальные и некоторые другие клетки. Основные мишени действия IFNγ — моноциты и макрофаги. При помощи IFNγ Th1-клетки активируют макрофаги. Это приводит к активации экс... [стр. 226 ⇒]

В силу различной молекулярной конститутции внутриклеточная сигнализация при аналогичных внешних сигналах и использовании практически одних и тех же сигнальных путей приводит к доминированию различных факторов и включению различных результирующих механизмов, приводящих в одном случае к поддержанию жизнеспособности, в другом — к развитию апоптоза. Полностью детали внутриклеточной сигнализации при положительной и отрицательной селекции тимоцитов не выяснены. Однако известно, например, что при положительной селекции в передачу сигнала в большей степени вовлекаются ферменты MAP-каскада, приводящие к образованию транскрипционного фактора c-Fos, а также Са2+-зависимый сигнальный путь, обеспечивающий формировнаие фактора NF-AT. В то же время при отрицательной селекции доминируют JNK- и p38-ветви MAP-каскада, приводящие к образованию транскрипционного фаткора с-Jun. Маркером отрицательной селекции является киназа MINK. Из сказанного выше следует, что Т-клетки как бы «натаскиваются» на распознавание собственных антигенов, а не чужеродных молекул, но степень агрессивности Т-клеток в отношении собственных молекул ограничивается отрицательной селекцией. Этим клеткам предстоит распознавать комплексы аутологичных молекул МНС с пептидными фрагментами чужеродных белков, что осуществляется в силу высокой перекрестной реактивности TCR. Тем не менее, риск аутоагрессивности сохраняется и для его ограничения требуются дополнительные механизмы, такие как контроль со стороны регуляторных Т-клеток (см. 3.6.6.4). При отрицательной селекции удаляются клоны, распознающие с высоким сродством антигены, представленные в тимусе. В связи с этим возникает вопрос, насколько набор антигенов, экспрессируемых в тимусе, является представительным для всего организма. Общеизвестно, что существуют органоспецифические антигены — белки, характерные для того или иного органа и выполняющие специфические функции. Из этого следует, что в популяции тимоцитов, прошедших отрицательную селекцию, должны сохраняться клоны, способные распознавать органоспецифические антигены других органов (не тимуса). Однако такие клетки элиминируются при отрицательной селекции (если не полностью, то в значительной степени) благодаря эктопической экспрессии в тимусе небольших количеств органоспецифических антигенов. Этот процесс контролирует продукты гена AIRE (от Autoimmunity regulator). Белок, кодируемый геном AIRE, содержит домены, предназначенные для взаимодействия с ДНК (т.е. он является транскрипционным фактором), домены, ответственные за взаимодействие с ядерными рецепторами, а также 2 домена со структурой «цинковых пальцев» (zink finger). Механизмы действия белка AIRE неизвестны. Результат его активности — экспрессия генов органоспецифических антигенов различных органов (прежде всего эндокринных) в клетках мозговой зоны тимуса — эпителиальных, в меньшей степени — дендритных и В-лимфоцитах (редких, но тем не менее выявляемых в тимусе). Всего в тимусе экспрессируется 2000–3000 генов внетимусных белков, для экспрессии 500 из них доказана роль AIRE. Эта экспрессия мозаична: обычно в каждой клетке может экспрессироваться... [стр. 326 ⇒]

Однако оказалось, что изоформы РКС, активируемые диацилглицеролом, не имеют отношения к активации Т-клеток. В ней участвует изоформа θ РКС, появляющаяся в иммунном синапсе на пике его «зрелости». Ее рекрутирование в иммунный синапс зависит от активности РI3K и Vav (последний фактор связан с цитоскелетом, роль которого в транспорте РКСθ очень важна). Поскольку активация Vav зависит от сигнализации не только через TCR, но и через CD28, а CD28-зависимый путь реализуется с участием PI3K (она ассоциирована с CD28 — см. далее), становится очевидным, что PI3K и Vav представляют различные этапы одного сигнального пути и, таким образом, вовлечение в активацию молекулы РКСθ зависит от костимуляции через CD28. При этом не вызывает сомнений роль в активации РКСθ сигналов, поступающих от TCR, поскольку РКСθ фосфорилируется (и, следовательно, активируется) киназой Lck. Допускают участие в активации РКСθ и других факторов, в том числе диацилглицерола, но эти влияния второстепенны. Активация PKCθ необходима для предотвращения апоптоза активируемых клеток и включения двух из трех критических транскрипционных факторов, необходимых для экспрессии генов IL2 и IL2R — АР-1 и NF-κB. РКСθ-зависимая активация АР-1 реализуется через Rac/JNK-ветвь MAP-каскада (о нем будет сказано далее). Путь, приводящий к активации транскрипционного фактора NF-κB, содержит в качестве... [стр. 408 ⇒]

IKK фосфорилирует ингибирующую субъединицу NF-κB — IκK, придавая ей способность к связыванию убиквитина, что предопределяет ее последующую деградацию. При этом освобождается активная субъединица NF-κB, мигрирующая в ядро и выступающая в роли транскрипционного фактора — одного из трех, необходимых для экспрессии генов активации Т-клеток. Транскрипционный фактор NF-κB, играющий ключевую роль при активации клеток врожденного иммунитета, был рассмотрен выше (см. раздел 2.2.4). Столь же широко при активации клеток используется еще один сигнальный путь, запускаемый при активации Т-лимфоцитов — MAP-каскад, или MAP-модуль (от Mitogen-activated kinases — киназы, активированные митогеном). Его роль состоит главным образом в индукции транскрипционного фактора АР-1 (димера c-jun/c-fos). Существует 3 ветви этого каскада, приводящие к образованию трех типов MAP-киназ (MAPК) — ERK1/ERK2 (от Extracellular signal-regulated kinases — киназы, регулируемые внеклеточными сигналами), p38 и JNK (от c-Jun NH2-terminal kinases — c-Jun NH2-концевые киназы). Каскады, приводящие к активации MAP-киназ, включаются с участием адапторных белков и низкомолекулярных ГТФаз. Один из адапторных белков — Grb2 (Growth factor receptor bound protein 2), активируется при взаимодействии с фактором LAT. Активированный Grb2 спонтанно связывается с другим LAT-активированным белком SLP-76 и фактором Sos (от Son of sevenless). Sos представляет фактор замещения гуаниннуклеотидов: он обусловливает замещение ГДФ на ГТФ в составе малых G-белков (т.е. белков, связывающих гуаниннуклеотиды). Поэтому комплекс SLP-76/Grb2/Sos обусловливает активацию G-белка Ras, превращая связанный с ним ГДФ в ГТФ. Ras-ГТФ активирует серин/треониновую киназу Raf (киназу киназы MAP-киназы — МККК). Далее следует каскад реакций: Raf активирует МЕК (киназу MAP-киназы — МКК), а МЕК активирует вышеупомянутые MAP-киназы ERK1 и ERК2. Активацию JNK-ветви MAP-каскада инициирует упоминавшийся выше фактор Vav (зависимый от LAT и связанный с активацией цитоскелета, а также РКСθ, см. выше). Он вызывает переход ГДФ в ГТФ в комплексе с G-белком Rac (семейство Rho). Rac-ГТФ активирует киназу МЕКК (выступающую в роли МККК), она активирует киназу JNKK (MKK), которая, в свою очередь, активирует MAP-киназу JNK. Третий путь MAP-модуля, приводящий к образованию MAP-киназы р38, также зависит от G-белков семейства Rho. Он аналогичен по общей схеме двум другим путям, но изучен менее детально. Активация MAP-киназ ERK1/ERK2, JNK и p38 осуществляется путем фосфорилирования остатков треонина и тирозина в мотиве TXY, причем роль Х в трех типах киназ выполняют различные остатки (соответственно Glu, Pro и Gly). Названные MAP-киназы обусловливают формирование транскрипционных факторов, участвующих во многих клеточных процессах. ERK1/ERK2 обусловливает образование транскрипционных факторов АР-1 и Elk-1, JNK — факторов ATF2, Elk-1 и c-Jun (компонент АР-1), p38 — факторов ATF2, Elk-1 и MEF-2C. Запуск рассмотренных выше сигнальных путей при активации Т-клеток происходит при параллельном связывании TCR и костимуляции через моле... [стр. 409 ⇒]

Дифференцирование сигнальных путей, включаемых через эти мембранные молекулы, а также расшифровка взаимодействия этих путей до конца не завершены. Однако общая картина проявляется достаточно четко, чтобы в общих чертах понять молекулярные основы костимуляции. При связывании TCR, координированном со связыванием корецептора, происходит изменение конформации комплекса TCR–CD3, CD4 вызывает активацию рецепторных тирозинкиназ Fyn и Lck, а также фосфатазы CD45. Конечный результат «проксимальных» событий — фосфорилирование ζ-цепи рецепторного комплекса и передача активационного сигнала на киназу ZAP-70. Далее с участием адапторных белков LAT, SLP-76 и Vav область, вовлеченная в передачу сигнала, существенно расширяется, включая мембранно-связанные киназы, цитоскелет и малые G-белки. Сигнальный путь, приводящий (через активацию PLCγ1, образование инозитолтрифосфата и активацию кальциневрина) к мобилизации Са2+ и активации транскрипционного фактора NF-AT, по-видимому, реализуется без прямого участия сигналов, генерируемых при костимуляции. Другие пути в большей или меньшей степени зависят от костимулирующего сигнала. Наиболее прямое следствие костимуляции через CD28 — активация мембранного фермента PI3K, физически связанного с молекулой CD28. Этот фермент катализирует образование фосфатидилинозитол 4, 5-бифосфата, служащего источником инозитолтрифосфата. Однако это событие напрямую не связано с активацией и может рассматриваться как подготовительное. При активации клетки фосфатидилинозитолтрифосфат активирует Vav — узловой фактор, ответственный за вовлечение в процесс активации цитоскелета и участвующий в рекрутировании и активации протеинкиназы PKCθ. Этот фермент важен для функционирования сигнального пути, приводящего к формированию транскрипционных факторов NF-κB и АР-1. В обоих случаях роль PKCθ в наибольшей степени проявляется во включении Rас/JNK-ветви MAP-каскада. Raf/ERK- и Rac/p38-ветви MAP-каскада в меньшей степени зависят от PKCθ, а следовательно, от костимуляции. Таким образом, молекулярная основа костимуляции — вовлечение в процесс активации Т-хелпера сигнальных путей, реализуемых с участием трех ключевых факторов — PI3K, фактора Vav и изоформы θ протеинкиназы С. Из трех ключевых транскрипционных факторов, запускающих гены активации Т-клеток, экспрессия двух (АР-1 и NF-κВ) зависит от костимуляции и только для выработки NF-AT непосредственно костимуляция не требуется. Таким образом, в результате в Т-клетке формируется 3 транскрипционных фактора — NF-AT, NF-κB AP-1. Формирование этих факторов происходит различными путями. Активный NF-AT образуется в результате сборки димера, включающего цитоплазматический и ядерный субкомпоненты NF-AT — NF-ATc и NF-ATn. Если NF-ATn — конститутивный фактор, всегда присутствующий в ядре Т-клетки, NF-ATc должен быть активирован для миграции в ядро, что достигается его дефосфорилированием, катализируемым кальциневрином (см. выше). Транскрипционный фактор NF-κB активируется путем отщепления от комплекса IκB–NF-κB ингибирующей субъединицы IκB. Как уже говорилось выше, это происходит при фосфорилировании IκB киназой IKK, активируемой с участием РКСθ. Фосфорилированная субъединица становится доступной для деградации... [стр. 410 ⇒]

Таким образом, роль антигенов в выборе пути дифференцировки Т-хелперов скорее всего связана с передачей сигнала не через ТСR, а через костимулирующие молекулы. Вероятно, влиянием на АПК можно объяснить различное действие адъювантов на дифференцировку Т-хелперов. Так, полный адъювант Фрейнда (содержащий микобактерии) способствует развитию Th1-клеток, а алюминиевые квасцы и столбнячный анатоксин — дифференцировке по Тh2-пути. Роль костимуляции, осуществляемой АПК, в выборе пути дифференцировки Т-хелперов проявляется при анализе на уровне конкретных костимулирующих молекул. Так, преобладающее участие в костимуляции молекул Т-клетки ICOS и OX40, а также молекулы CD86, экспрессированной на дендритной клетке, направляет дифференцировку в сторону Th2-клеток, в то же время костимуляция через CD80 не оказывает существенного влияния на дифференцировку. Предварительная обработка дендритных клеток IFNγ или IL-12 придает им способность преимущественно индуцировать Тh1-дифференцировку, а обработка IL-10 или фактором TSLP — развитие Th2-клеток. Миелоидные дендритные клетки имеют большую способность к индукции дифференцировки Th1-лимфоцитов, а плазмоцитоидные — Th2-клеток. В связи с этим сформировались представления о двух субпопуляциях дендритных клеток — DC1 и DC2, индуцирующих развитие соответственно Th1- и Th2-клеток (см. раздел 2.1.6). Роль цитокинов в обеспечении дифференцировки Th1- и Th2-клеток изучена более детально. К настоящему времени установлено, что основным индуктором Th1-клеток служит IL-12. Развитию и поддержанию Th1-ответа способствуют также IFNγ, IL-18, IL-23 и IL-27. Аналогичную, но второстепенную роль играют TNFα, TGFβ, IFNα. Цитокином, определяющим развитие Th2-клеток, служит только IL-4. Роль второстепенных факторов при их развитии играют IL-10, IL-6, IL-2, IL-19 и даже цепь р40 IL-12. Th0-клетки экспрессируют рецепторы для названных цитокинов. Они несут «полные» рецепторы для IL-12 (β1β2), IFNγ (αβ) и IL-4 (αγ), через которые получают сигналы, определяющие дальнейшую судьбу Т-хелпера. Уже после дифференцировки на некоторых клетках структура названных рецепторов становится неполной. Так, Th2-клетки утрачивают β2 -цепь рецептора для IL-12. Полный рецептор для IFNγ сохраняют только Th2-клетки, тогда как Th1-лимфоциты утрачивают β-цепь. Влияние IL-12 на дифференцировку Th1-клеток реализуется через рецептор, содержащий 2 полипептидные цепи — β1 и β2 . Цитоплазматические участки цепей связаны с тирозинкиназами семейства Jak: β1-цепь связана с киназой Tyk2, а β2 -цепь — с киназой Jak2. Эти киназы фосфорилируют (и, следовательно, активируют) транскрипционные факторы STAT1, STAT3, STAT4 и STAT5. Показано, что наиболее важен для дальнейшей передачи сигнала тандем β2 -цепи с киназой Jak2. Именно он отвечает за фосфорилирование транскрипционного фактора STAT4, которому принадлежит ключевая роль в передаче сигнала, приводящего к дифференцировке Th1-клеток. В активации STAT4 задействован также сигнальный путь, реализуемый через MAP-киназу р38, которая фосфорилирует STAT4. Среди эффектов STAT4 следует выделить его способность взаимодействовать с промотором гена, кодирующего IFNγ, и запускать его экспрессию. [стр. 418 ⇒]

С β-цепью связана киназа Jak1, c γ-цепью — Jak3. Конформационные изменения этих цепей вызывают активацию Jak-киназ, реализующих свое действие через фосфорилирование факторов STAT3 и STAT5. Эти факторы димеризуются, мигрируют в ядро и взаимодействуют с участками промоторов различных генов, контролирующих клеточный цикл, выступая в качестве дифференцировочных факторов. Для связывания с киназами предназначены специальные участки в цитоплазматической части цепей рецептора, обогащенные отрицательно заряженными (содержащими карбоксилы) аминокислотными остатками. Под влиянием Jak-киназ происходит фосфорилирование этих остатков. Это обеспечивает возможность взаимодействия цитоплазматических участков цепей с киназой Lck, участвующей в запуске другого сигнального пути, в который вовлечена Ras/Raf-зависимая ветвь MAP-каскада. Это приводит к формированию дополнительных дифференцировочных факторов, участвующих во включении генов, необходимых для продвижения клеток по клеточному циклу. При участии Lck происходит также активация липидной киназы PI3K, активирующей белок Vav — основной фактор, ответственный за включение цепи реакций, обеспечивающих необходимую для прохождения митоза перестройку цитоскелета. IL-2 вызывает два основных физиологических эффекта — индуцируют антигензависимую пролиферацию всех разновидностей Т-клеток и способствуют дифференцировке некоторых функциональных субпопуляций лимфоцитов — цитотоксических лимфоцитов, регуляторных Т-клеток. Спектр мишеней этого фактора довольно узок. К ним относят Т-лимфоциты и естественные киллеры, а также В-лимфоциты. IL-2 применяют в качестве главного фактора для поддержания длительной пролиферации Т-клеток с последующим их клонированием и получением постоянных культур клонов Т-лимфоцитов. Особенно чувствительны к действию IL-2 цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, для дифференцировки которых он необходим. IL-2 усиливает цитотоксическую эффективность NK-клеток, существенно расширяя спектр мишеней, на которые действуют формирующиеся под его влиянием клетки (LAK-клетки — см. раздел 4.1.2.3). IL-2 выступает в качестве кофактора пролиферации активированных В-лимфоцитов, способствует повышению функциональной активности моноцитов, экспрессирующих рецептор для IL-2 состава βγ. Наконец, IL-2 влияет на гемопоэз, усиливая образование тромбоцитов и эозинофилов и ослабляя миело- и эритропоэз, а также способствуя формированию экстрамедуллярных очагов гемопоэза. Роль IL-2 в качестве ростового фактора активированных Т-клеток, еще недавно считавшаяся главной функцией IL-2, заменима, поскольку аналогичный эффект могут дать IL-7, IL-4, а также комбинации провоспалительных цитокинов. В то же время IL-2 служит незаменимым фактором индукции дифференцировки естественных регуляторных Т-лимфоцитов и главным фактором роста этих клеток. При нокауте гена IL2 проявляются последствия повреждения именно этой функции данного цитокина. Следствием выключения IL-2 является развитие доброкачественных лимфопролиферативных процессов, захватывающих преимущественно кишечник, а также аутоиммунной полиэндокринопатии и ряда других... [стр. 425 ⇒]

Активирующее взаимодействие Th1-клеток с макрофагами Этот этап характерен именно для воспалительного иммунного ответа. Он состоит во взаимодействии специфических Th1-клеток с макрофагами, которые содержат на своей поверхности молекулы MHC-II, несущие пепидный фрагмент антигена. При взаимодействии формируется иммунный синапс. В результате генерируются активирующие сигналы, направленные как в Тh1-клетку, так и в макрофаг. В Th1-лимфоцит сигналы поступают через молекулы TCR/CD4 и CD28. В результате этой повторной стимуляции Т-клетки (первая стимуляция была вызвана презентацией антигена дендритной клеткой) происходит усиление выработки цитокинов, важных для реализации последующих событий (в частности IFNγ и TNFα). Стимуляция макрофага при взаимодействии с Th1-клеткой реализуется с помощью двух механихмов (рис. 3.110). Один из них — контактный — через костимулирующую молекулу CD40, с которой связывается ее лиганд CD154. CD40 спонтанно экспрессируется макрофагами, тогда как ее лиганд появляется на поверхности Th1-клеток в результате активации при формировании иммунного синапса. В передаче сигнала от молекулы CD40 участвуют адапторные факторы TRAF-1, TRAF-2, TRAF-6. В результате происходят активация фактора NF-κB и запуск Rac-зависимой ветви MAP-каскада, завершающейся формированием транскрипционного фактора с-Jun. Второй механизм активации опосредуется IFNγ. При связывании этого цитокина с рецептором включается сигнальный путь, вовлекающий киназы Jak1 и Jak2, транскрипционный фактор STAT1, а также дополнительные пути с участием MAP-каскада. Результат активации макрофагов — экспрессия многочисленных генов, приводящая к повышению содержания на поверхности клетки молекул MHC-I и особенно MHC-II, сборке NADPH-оксидазы, активации ферментов окислительного метаболизма. Наиболее специфичное проявление ответа макрофагов на стимулирующее действие IFNγ — экспрессия гена индуцибельной NO-синтазы. Именно NO и его производные, такие... [стр. 440 ⇒]

Вовлечение во взаимодействие с В-лимфоцитами Th2-, а не Th1-клеток, обусловлено направлением миграции этих типов Т-хелперов. Если Th1-клетки из мест своего образования (Т-зоны) с эфферентным током лимфы попадают в рециркуляцию, то большинство Th2-клеток, экспрессирующих хемокиновый рецептор CXCR5, движется в сторону фолликулов и на этом пути встречается с В-лимфоцитами. В-лимфоцит и Th2-клетка взаимодействуют посредством иммунного синапса, принципиально аналогичного по своей структуре синапсу, формируемому между дендритной клеткой и Т-хелпером (см. раздел 3.4.1.3). Во время длительного существования синапса (часы) генерируются активационные сигналы, направленные в Т- и В-клетки (см. рис. 3.116). В Тh2-клетки сигналы поступают через TCR и CD28, и это способствует экспрессии костимулирующей молекулы CD154 (лиганда молекулы CD40) и усилению секреции Тh2-цитокинов. То и другое служит источником дополнительных сигналов для В-лимфоцита. Принцип внутриклеточной передачи сигнала в В-лимфоцитах аналогичен таковому в Т-клетках. В активации В-клеток участвуют сходные сигнальные пути, приводящие к образованию тех же трех транскрипционных факторов — NF-AT, AP-1 NF-κB (см. раздел 3.5.2.1). Источником костимулирующих сигналов в случае В-клетки выступает молекула CD40, вовлекаемая в активацию в результате контактного взаимодействия с Т-хелпером. При связывании с ней CD40-лиганда (CD154) генерируется костимулирующий сигнал, в проведении которого основную роль играют молекулы TRAF1, TRAF2, и в меньшей степени TRAF6. Этот сигнал играет важную роль в формировании Rac-зависимых ветвей MAP-каскада, приводящих к активации киназ JNK и р38. Эти киназы нужны для экспрессии белка c-Jun, участвующего в формировании транскрипционного фактора АР-1. CD40/TRAF-зависимый путь необходим также для активации фосфатазы IKK, обеспечивающей дефосфорилирование ингибиторной субъединицы IκB, что приводит к ее расщеплению и активации транскрипционного фактора NF-κB. Подобно процессу активации Т-клеток, наименее зависим от костимуляции при активации В-клеток Са2+-зависимый путь, приводящий к формированию транскрипционного фактора NF-AT (см. рис. 3.115). Последствия активации В-клеток аналогичны таковым при активации Т-лимфоцитов (см раздел 3.5.2.2). Они состоят в экспресси комплекса генов, необходимых для реализации первого этапа реакции клонов, вовлекаемых в иммунный ответ, — их пролиферативной экспансии. Для В-клеток это означает прежде всего появление на их поверхности рецепторов для цитокинов, которые обеспечивают сначала их пролиферацию, а затем дифференцировку: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-1, IL-2. В отличие от Т-хелперов, В-лимфоциты не обеспечивают себя этими цитокинами, а зависят в этом отношении от других клеток. Ситуация облегчается тем, что почти все эти цитокины секретируются Th2-лимфоцитами, с которыми контактируют В-клетки. IL-2, не вырабатываемый Тh2-клетками, присутствует в зоне активации в достаточном количестве. Его секретируют CD4 + Т-клетки (в том числе предшественники Th2-лимфоцитов), активируемые дендритными клетками. Источником IL-1 служат главным образом макрофаги. [стр. 450 ⇒]

Взаимодействуя с токсинами, антитела обычно вызывают их инактивацию. Таким образом, антитела сами по себе могут осуществлять защиту от внеклеточных бактерий и их токсинов. • Защитный эффект антител реализуется также с участием фагоцитовмакрофагов (эффект опоснизации) или комплемента, активируемого по классическому пути (эффекты оспонизации и лизиса). Таким образом, защита от внеклеточных бактерий и других патогенов реализуется с участием факторов врожденного иммуниета (преимущественно путем фагоцитоза) и гуморальных факторов адаптивного иммунитета — антител, действующих самостоятельно или усиливающих защитные эффекты врожденного иммунитета. Защита от внутриклеточных бактерий Этот вариант антибактериальной иммунной защиты рассмотрим на примере иммунной защиты против Micobacterium tuberculosis. • Микобактерии туберкулеза проникают в организм человека через слизистые оболочки. Обычный путь заражения — воздушно-капельный. Развитие заболевания происходит не у всех больных (25–40%), чему способствует разная степень подавления у них клеточного иммунитета. • Данные об участии факторов первой линии в защите от микобактерий ограничены. Есть сведения об участии в ранних эффекторных реакциях на микобактерии γδТ-лимфоцитов. • Микобактерии взаимодействуют с макрофагами (при легочном пути заражения — альвеолярными). Содержащиеся в составе клеточной стенки микроорганизмов гликолипиды и липотейхоевая кислота воздействуют на рецептор TLR-2, а ЛПС — на TLR-4. В то же время фактор вирулентности микобактерий липоарабиноманнан (LAM) взаимодействует с концевыми остатками маннозы с формированием комплекса LAM–Man, который посредством фосфатаз подавляет внутриклеточную передачу сигнала, в том числе от TLR. • Макрофаги фагоцитируют микобактерии, но фагоцитоз оказывается незавершенным, т.е. микобактерии сохраняют жизнеспособность. Причины этого разнообразны. Под влиянием различных сигналов или их дефицита не происходит нормального созревания фагосом и экспрессии факторов (например, EEA1), обусловливающих их слияние с лизосомами. Вследствие нарушения экспрессии V-АТФазы (cм. раздел 2.3.5.3) отсутствует закисление содержимого фагосомы (рН 6,0–6,3 вместо 5,0 при нормальном развитии фагоцитоза). В эндосомах не активируются катепсин D и кислые гидролазы. Микобактерии препятствуют кальциевому ответу клетки — повышению концентрации ионов Са2+ в цитозоле. Фактор LAM–Man блокирует активацию липидной киназы PI3K. Нарушаются и другие сигнальные пути — в MAP-каскаде страдают ветви, приводящие к образованию факторов ERK1/2 и p38. Таким образом, под влиянием микобактерий нарушается слияние фагосом с лизосомами, развиваются множественные дефекты формирования бактерицидных факторов, блокируются сигнальные пути, приводящие к активации макрофагов. [стр. 532 ⇒]

Это означает, что существует определенный порог сродства TCR к антигенному лиганду, который должен быть преодолен для осуществления отрицательной селекции. Отрицательной селекции подвергаются и В-лимфоциты. Ее проходят в костном мозгу и, частично — в периферическом отделе иммунной системы незрелые В-клетки фенотипа IgM+ IgD-, а антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические В-клетки погибают вследствие апоптоза. Делеционный характер селекции показан в опытах с двойным переносом генов. Мышам одновременно трансфецировали ген яичного лизоцима и V-гены специфичного к нему BCR. В результате зрелые В-лимфоциты элиминировались при сохранении незрелых В-клеток. Таким образом, отрицательная селекция реализуется на этапе перехода от незрелых В-лимфоцитов к зрелым. Аутотолерантность, обусловленную элиминацией клонов, распознающих собственные антигены, называют центральной. Она бывает наиболее эффективной при постоянной реализации в течение всей жизни, поскольку популяции Т- и В-лимфоцитов непрерывно обновляются и аутоспецифические клоны могут возникать в течение всей жизни. Как и любой биологический механизм, селекция клонов не достигает 100% эффективности, и единичные аутоспецифические клоны могут пополнять периферический пул лимфоцитов. Редактирование и анергия На периферии действует другие механизмы формирования аутотолерантности и предотвращения аутоагрессии. Распознавание аутоантигена в периферическом отделе иммунной системы служит сигналом для редактирования гена α-цепи TCR. Вновь экспрессируются гены RAG и осуществляется повторная перестройка гена TRAV, обычно приводящая к изменению специфичности TCR и утрате ею аутоспецифичности. Если аутоспецифичность сохраняется при эмиграции Т-клетки их тимуса, индуцируется ее анергия, т.е. неотвечаемость. Условием ее формирования является отсутствие костимуляции при распознавании Т-клеткой аутоантигена (рис. 4.17). Это соответствует ситуации, когда антиген представляется Т-лимфоциту непрофессиональной АПК, лишенной костимулирующих молекул CD80 и CD86, способных осуществить дополнительную сигнализацию через молекулу CD28 (см. раздел 3.5.1.4). Если Т-лимфоцит распознает антиген на АПК в отсутствие костимуляции, полноценный активирующий сигнал не формируется, и клетка подвергается анергии. Это явление специфично — анергии подвергаются конкретные клоны Т-лимфоцитов. Механизмы анергии раскрыты не полностью. Установлено, что формирование этого состояния сопряжено с ослабением активности рецепторной тирозинкиназы Lck, отсутствием или ослаблением фосфорилирования киназы ZAP-70 и адапторного белка LAT. Среди низкомолекулярных ГТФаз в этот поцесс в наибольшей степени вовлечен фактор р21ras. В связи с этим из основных сигнальных путей, запускаемых в клетке при актвиации через TCR/CD28, сильнее всего страдает MAP-каскад и особенно та его ветвь, которая зависит от Ras. Она приводит к формированию сигнальных факторов ERK и c-Fos. Однако активность JNK- и p38-ветвей MAP-каскада... [стр. 572 ⇒]

В последней фосфорилируются все 3 ITAM. Это необходимо для передачи сигнала тирозинкиназе Syk, что аналогично передаче активационного сигнала в лимфоцитах. Как известно, ключевое событие передачи сигнала в Т-клетке — взваимодействие ζ-цепи рецептора (имеющей 3 участка ITAM) и киназы ZAP-70, относящейся к семейству Syk; в В-клетке происходят сходные события, в которых участвует киназа Syk. На следующем этапе активации (как и при активации лимфоцитов) участвует ряд ферментов, ГТФаз и малых ГТФ-связывающих белков, а затем происходит разделение единого сигнального пути на 3 ветви, приводящие к разным результатам, которые обеспечивают реализацию основных последствий действия аллергена. Один из ферментов, активируемых тирозинкиназой Syk, — γ-изоформа фосфолипазы С (PLCγ). Она катализирует расщепление фосфатдилинозитол дифосфата на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат (см. раздел 3.5.2.1). При этом в тучных клетках происходит повышение внутриклеточной концентрации ионов Са2+ и активация протеинкиназы С. Этот фермент фосфорилирует L-цепи миозина и участвует в других процессах, обусловливающих реакцию сократительных элементов цитоскелета и приводящих к выбросу гранул — дегрануляции. Другой фермент, активирующийся под влиянием киназы Syk (при участии белка Ras и ионов Са2+, накапливающих при реализации параллельных сигнальных путей) — фосфолипаза A2 (PLA2). Действуя на фосфорилхолин, она катализирует синтез арахидоновой кислоты, из которой образуются эйкозаноиды (см. раздел 2.5.4), секретируемые вскоре после дегрануляции. Наконец, запуск Ras-зависимого MAP-каскада приводит к формированию транскрипционного фактора АР-1, включающего гены цитокинов (рис. 4.29). Дегрануляция тучных клеток, действие предобразованных факторов и эйкозаноидов Дегрануляция — типовая реакция тучных клеток, их ответ на стимуляцию. Изменения морфологии клеток, связанные с дегрануляцией, представлены на рис. 4.30. Причиной дегрануляции может быть не только связывание аллергена с комплексом IgE/FcεRI, но и другие воздействия,... [стр. 614 ⇒]

Иммунология 11 Иммунорегуляторный цитокин 76 Иммуносупрессорный цитокин 77 Ингибитор С1 50 Индурация 180 Инозитолтрифосфат 136 Интегрин 71 Интерлейкин - И Л -4 164,187,190 - ИЛ-5 164 - ИЛ-10 190 - ИЛ-13 187 Интерферон I типа 59 К Кальмодулин 136 Кальциневрин 136 Каркасная область 110 Каскад - киназ 38 - комплемента 43 Каспаза 183 Киназа - Fyn 137 - IP3 136 - 1кВ 37 - Jaus 96 - Lck 137 - MAP 38,137 - P I 62 - P13K 136 - Src 136 - ZAP-70 136 Кислорода активная форма 55 Кислородный взрыв 55 Класс иммуноглобулина 106 Кластеризация рецепторов 135 Клетка - В 18,101 - В1 127 - В2 124 - В активация 121 - В дифференцировка 122... [стр. 273 ⇒]

MIP-1, VCP-1, NAP-2, RANTES жəне басқа хемокиндерге арналған рецепторлар жатады. Цитокиннің əсеріне жасушалардың жауап қайтаруының шарты – беттерінде протеинкиназалармен біріккен, яғни цитокинге жоғары деңгейде сəйкес жəне белгілерді жасуша ішіне жөңелтуге қабілетті іс үстіндегі рецепторлардың болуы. Əдетте, белсенбеген жасушалардың бетінде рецепторлар аз мөлшерде жəне субъбірліктік құрамы толық емес күйде байқалады. Бұл жағдайда сəйкес жауап тек қана цитокиндердің жоғары мөлшерлеріне атқарылады. Жасушалар белсенген кезде мембраналы рецепторларды са ы осымша полипептидті тізбектермен толтырылып еселеніп жоғарылайды. Рецепторлардың полипептидті тізбектерінің əр түріне сəйкес протеинкиназалардан (əдетте ол тирозинкиназа), адапторлық нəруыздардан жəне транскрипциялық факторлардан тұратын белгілікаппарат тəн. Əр цитокин жасушаішілік белгі тасымалдаушылардың жəне транскрипция белсендіргіштердің «меншік» жиынтығын белсендіреді. Жасушаішілік белгі тасымалдау механизмдері əр түрлі болуы мүмкін. Оларға Jak-киназалар да, МАР-киназалар да жəне тегі басқа киназалар да қатысуы мүмкін. Протеинкиназалардың қызметіне нəруыздарды белсенді күйге алып келетін фосфорилдау кіреді. Адапторлық нəруыздар рецепторларды сигналөткізуші жолдарымен байланыстырып белгінің жасуша ішіне берілуін жалғастырады.Транскрипциялық факторлар жасуша ядросының ішіне қарай жылжып нəруыздардың трансляциясын реттейді де тектердің экспрессиясына əсер етеді. Транскрипция белсендіргіштері болып STAT-факторлары (белгілік трансдукторлары мен транскрипция активаторлары), NFκВ жəне басқаларкеледі. STAT-факторларының басты қызметі цитокиндерге жауап балып келеді. STAT-факторлары, көбінесе, Jak-киназалармен белсендіріледі, бірақ, сонымен қатар, басқа текті киназалармен де белсендірілуі мүмкін. MAP-киназалардыNFκВ, AP-1нəруыздары (белсендіргіш протеин) жəне басқа транскрипция белсендіргіштер белсендіре алады. Цитокин рецепторымен байланысқан кезде белгі туындап цитокинмен тіркескен кешен жасуша ішіне батады. Аталған кешен эндосомаларда ыдырайды, басқаша айтқанда димерленеді. Бұл жағдай рецептормен байланысқан Jak-киназаның фосфорилдануына жəне белсенуіне алып келеді. Бұл үрдістің жалғасы ретінде цитоплазмалық STAT-киназалар фосфорилданып (гомо- немесе гетеро) димерленеді де ядроның ішіне енеді.Үрдіс цитокиндер гендерінің промоторлық аймағымен транскрипциялық факторы жəне экспрессия индукторы болып келетін STATкиназалардың байланысуымен жалғасады. Цитокиндер рецепторларының субъбірліктерінің лиганд əсерінен гомонемесегетеродимерленуі тек қана STAT транскрипциялық факторларының белсенуімен димерленуіне ғана емес МАРК-каскадының (МАРК-mitogen activated protein kinases)жəне NFκВ транскрипциялық факторының белсенуіне де алып келеді.МАРК – протеинкиназалар жəне басқа реттеуші нəруыздарының фосфорилдеу серпілістер каскадтарыжасуша бетінен ядроға немесе басқа жасушаішілік компоненттеріне берілу арқылы біріншілік эффекторлық белгілердің сатылап декодтануын қамтамасыз етеді. Бұл 53... [стр. 40 ⇒]

Белсену белгілерінің TLR-дан жасуша ядросына жасушаішілік берілуінің негізгі кезеңдері (белгілік трансдукция) • Бірінші кезең – лиганданың сəйкес TLR-мен байланысуы нəтижесінде белгінің пайда болуы, көбеюі. Содан кейін • Белгінің əсерінен жасуша ішінде осы белгіні тасымалдау жолын жүзеге асыратын компоненттер тобы түзіледі. Бұл компоненттер тобының негізгі элементі – адапторлы нəруыздар (MyD88 жəне TRIF сияқты нəруыздар), олар TLR-дың жасушаішілік доменімен байланыса отырып (кем дегенде біреуімен) белгінің цитоплазмаға өтуін қамтамасыз етеді. Нəтижесінде • Жасуша ішінде «екіншілік мессенджерлер» - жасушаның басқа аймақтарына орналасып жəне сол аймақтарда екіншілік өзгерістердің дамуына əкелетін молекулалар түзіледі. • Содан кейін белгілік трансдукцияны$ басты ферменттері – протеинкиназа мен протеинфосфотаза белсенеді. Киназалар белгілік трансдукцияға қатысатын нəруыздардың (тирозин, серин, треонин) құрамына кіретін аминқышқылды қалдықтардың фосфорлануын катализдейді. Фосфотазалар киназаның əсерін тоқтатын дефосфорлануды катализдейді. Келесі кезеңде • Бірқатар ферменттердің көмегімен белгі к3бейеді (амплификация). Белгілік трансдукция жолына кіретін ферменттер (IRAK-киназлар мен MAP-киназалар сияқтылар) біріншілік белсенуден кейін жүретін көптеген серпілістерді катализдейді, нəтижесінде белгілік трансдукция жолының келесі компонентінің көптеген молекулалары түзіледі. Бұл жағдай белгіні цитоплазмаға тасымалдануының əрбір кезеңінде к.шеюіне (көбеюіне) себеп болады. • Белгілік трансдукцияны$ со$ғы кезе$інде транскрипцияны$ ядролы факторы - NFκB жəне интерферондарды$ реттегіш факторы - IRF сия ты к3птеген эффекторлы молекулалар т.зіледі. NFκB - қабыну алды цитокиндерінің түзілуін бақылайтын гендердің транскрипциясын ынталандырады, ал IRF - IFN-β түзіліун қадағалайды. TLR арқылы белсенетін үрдістер. Жоғарыда айтылғандай, TLR бактериалдық жəне вирустық ПАМҚ таниды, сондықтан солар арқылы бактерияларға қарсы жəне вирустарға қарсы туа біткен иммунды жауап белсенеді. Иммунды жауап кезінде осы қоздырғыштарға қарсы қорғаныс қабыну жауаптың дамуына жəне координациясына қажетті қабыну алды цитокиндері түзіледі. Онымен қоса, TLR арқылы І типтегі интерферондардың - IFN-α и IFN-β түзілуі ынталанады. TLR арқылы қабыну алды цитокиндердің жəне интерферондардың түзілуінің ынталануы белгілердің екі жолмен берілуі арқылы жүзеге асады. Олар құрамы бойынша əртүрлі екі TIR-домен адапторлық молекулаларымен (белгіні TLR-дан жасуша цитоплазмасына тасымалдайтын молекулалар) бақыланады: MyD88 жəне TRIF 74... [стр. 61 ⇒]

Рис. 2.12. Основной сигнальный путь, активируемый при связывании лигандов Toll-подобными рецепторами и приводящий к экспрессии транскрипционного фактора NF-кВ и активации провоспалительных генов На этом этапе передача сигнала может идти по двум путям. Один из них — активация тирозинфосфатазы IKK. Активация IKK происходит также при поступлении сигналов от эндолизосомального TLR-3 при посредстве адапторного белка TRIF и киназы RIP1. Основная мишень IKK — 1кВ (ингибирующая цепь неактивного комплекса, содержащего транскрипционный фактор NF-кВ). Фосфорилирование 1кВ вызывает ее связывание с убиквитином, после чего она подвергается расщеплению в протеасоме. Освобожденный от 1кВ комплекс содержит активный димер NF-кВ, МИГрирущий в ядро и связывающийся с промоторными участками многих провоспалительных генов (цитокинов, молекул адгезии, бактерицидных пептидов, ферментов и т.д.). Таким образом достигается главная цель активации — превращение клеток в эффекторы, обеспечивающие развитие воспалительной реакции и реализацию защитных функций врожденного иммунитета. Второй путь передачи сигнала, раздваивающийся на уровне киназы ТАК1, состоит в активации МАР-каскада (MAP — от mitogen-activated proteinkinase) — серии последовательных активаций серинтреониновых... [стр. 89 ⇒]

Теперь и начинается самое интересное – как цитозольный сигнал трансдуцируется во внутриядерный. Наиболее частым механизмом регуляции транскрипции на этапе инициации является специфическое взаимодействие белковых транскрипционных факторов с регуляторными участками ДНК. Поэтому основные усилия были направлены на выявление взаимодействия этого механизма с цитозольными событиями. В результате в 1990–1994 годы были выявлены три основных варианта [5] (рис. 3). При первом, характерном для действия сыворотки крови или цАМФ-зависимых гормонов в ядро проникают цитозольные ПК, например киназа митоген-активированного белка (MAP-киназа) или каталитическая субъединица ПК A. В ядре такие ПК фосфорилируют один (или более) из внутриядерных транскрипционных факторов, что изменяет его сродство к ДНК и/или степень его активности. Например, ПК A участвует в развитии клеток (спермы и др.), синтезе гормонов и поддерживании суточного ритма, то есть функции цАМФ намного шире, чем думали недавно. При втором варианте, установленном для ряда ФРК, цитокинов и противовирусных белков интерферонов, сигнал в ядро передает не ПК, а фосфорилированный ею белок (например, Stat). До этого он был латентным транскрипционным фактором, но в результате фосфорилирования становится активным, проникает в ядро и специфически связывается с ДНК. При третьем варианте, реализующем эффекты ФРК, активных форм кислорода и ультрафиолета и регулирующем процессы воспаления и иммунитета, в белковом комплексе фосфорилируется и в результате отщепляется ингибиторная или якорная субъединица. Освобожденный от нее и ставший активным транскрипционный фактор проникает в ядро и связывается с ДНК. Это установлено, например, для NF–κB-ядерного фактора, первым (из очень многих) открытым эф... [стр. 16 ⇒]

Смотреть страницы где упоминается термин "map киназы": [90] [91] [327] [410] [411] [419] [426] [441] [451] [573] [615] [127] [153] [58] [153] [3] [18] [31] [152] [9] [4] [230] [233] [104] [106] [167] [179] [225] [107] [9] [3] [4] [532] [562] [582] [41] [34] [35] [222] [223] [365] [42] [111] [112] [929] [8] [24] [1] [57] [1]