Справочник врача 21

Поиск по медицинской литературе


17-гидроксилазы




К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первичной яичниковой недостаточностью, относят дефицит ферментов, участвующих в синтезе яичниковых гормонов. Лица с функциональными мутациями гена, ответственного за образование 20,22-десмолазы, имеют нормальный набор ооцитов, но из-за дефекта биосинтеза стероидных гормонов их яичники не способны секретировать андрогены и эстрогены. Блокада стероидогенеза на этапе действия 17α-гидроксилазы ведет к накоплению прогестерона и дезоксикортикостерона. Мутация передаётся вертикально в семье и может поражать как девочек, так и мальчиков. У девочек, доживших до периода полового созревания, кроме ЗПС имеется стойкая артериальная гипертензия и высокий уровень прогестерона. [стр. 505 ⇒]

Нарушение стероидогенеза в яичниках, обусловленное повышением активности 17-гидроксилазы и дефицитом 17гидроксистероиддегидрогеназы. Первичная патология гипофиза или гипоталамуса, приводящая к относительному или абсолютному избытку ЛГ. Избыточная секреция надпочечниками андрогенов в период адренархе. При этом формируется следующий порочный круг: превращение андрогенов в периферических тканях в эстрон — стимуляция секреции ЛГ и подавление секреции ФСГ по принципу обратной связи — повышенная секреция андрогенов в яичниках. О• жирение в период адренархе — считается ведущим фактором риска развития СПКЯ, поскольку периферическая конверсия андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани. Инсулинорезистентность на фоне гиперинсулинемии — имеется примерно у 50% пациенток. Избыток инсулина стимулирует секрецию ЛГ в аденогипофизе и андрогенов в яичниках и надпочечниках. [стр. 264 ⇒]

С 6–7-й недели значительное количество прогестерона вырабатывает синцитиотрофобласт плаценты, который с 14 нед берёт эту функцию на себя. Плацента конвертирует холестерин через прегненолон в прогестерон, однако его дальнейший метаболизм в андростендион блокирован ввиду отсутствия в плаценте 17α-гидроксилазы. Плацентарный прогестерон действует на миометрий в области плацентарной площадки, минуя общий кровоток. Концентрация гормона в этом участке матки вдвое выше, чем в других отделах. [стр. 71 ⇒]

Специфическим эндокринным эффектом, проявляемым этомидатом, является дозозависимое обратимое ингибирование фермента 11β-гидроксилазы, который преобразует 11-дезоксикортизол в  кортизол и  относительно незначительное влияние на  17α-гидроксилазу (Рис. 26-18)446,447. Эта активность приводит к увеличению предшественников 11-дезоксикортизола и  17-гидроксипрогестерона и  увеличению AКTГ. Блокада 11β-гидроксилазы и, в  меньшей степени, 17α- гидроксилазы446, по-видимому, вызвана свободным радикалом имидазола этомидат-связанного цитохрома Р-450447,448. Это приводит к  ингибированию ресинтеза аскорбиновой кислоты, которая требуется для  продукции стероидов у  человека448. Блокада цитохром Р-450-зависимого фермента 11β-гидроксилазы также приводит к снижению продукции увеличению промежуточных (11-деоксикортикостерона)402,404. Дополнительное введение витамина С  восстанавливает нормальные уровни кортизола после применения этомидата448. Поскольку было показано, что  даже после однократного болюсного введения этомидата наблюдалось незначительное подавление коры надпочечников446, возникла озабоченность по поводу использования этомидата для  индукции403. Крупных проспективных исследований не было проведено, но несколько небольших исследований пролили свет на точную природу подавления коры надпочечников после индукционной дозы. [стр. 802 ⇒]

Врожденная дисфункция коры надпочечников Врожденная дисфункция коры надпочечников является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое связано с  дефицитом 21-, 11- или  17-гидроксилазы. У  детей дефицит 21-гидроксилазы может быть частичным (простая вирилизирующая форма) или  более полным (сольтеряющая форма); при рождении у  пораженных детей отмечается маскулинизация половых органов, а дети с более полным дефицитом демонстрируют состояние с  прогрессивной потерей соли (потеря натрия и повышение уровня калия). Это состояние, как правило, проявляется в первые недели жизни, в виде затруднения кормления, рвоты и  задержки развития. Клинические и  анамнестические данные наводят на  мысль о  стенозе привратника. Если диагностируется и не лечится в раннем возрасте, у больных детей может возникнуть недостаточность. В крови необходимо определить содержание электролитов, глюкозы и, в  случае неустановленного диагноза, адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортизол, альдостерон и активность ренина плазмы. [стр. 1226 ⇒]

Мутантный ген стероид-21-гидроксилазы локализован в 6-й хромосоме (6р21.3). Патогенез: наследственный дефицит ферментов (холестеролдесмолаза, 21-гидроксилаза, 11-βгидроксилаза, 17-α-гидроксилаза, 3-β-гидроксистероид-дегидро-геназа), обеспечивающих синтез стероидов. Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома (90-95% всех случаев), (цитохром Р450с21), катализирующего обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы превращение прогестерона 11дезоксикортизол. Минимальные... [стр. 66 ⇒]

При лечении требуется активно поддерживать внутрисосудистый объем, функцию миокарда, уровень глюкозы и замещать дефицит гормонов. Уровень кортизола может быть восполнен пероральным назначением гидрокортизона в дозировке 25 мг/м2/сут в три приема, если ребенок не может переносить пероральных препаратов, можно вводить внутримышечно кортизона ацетат (37,5 мг/м2/сут раз в 3 дня). Для экстренной терапии, когда невозможен прием пероральных препаратов, и имеется плохое кровоснабжение мышц, гидрокортизона ацетат вводят внутривенно струйно (1,5-2 мг/кг), а затем 25-250 мг/сут в несколько введений. Для восполнения минералокортикоидов используется кортизона ацетат внутрь в дозе от 0,05 до 0,2 мг/сут; этим пациентам обычно требуется добавление соли к питанию. Дефицит 11- и 17-гидроксилазы не приводит к потери соли; обычно его начальными признаками являются маскулинизация и гипертония185. [стр. 2925 ⇒]

В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаточный синтез кортизола, выделяют пять вариантов врожденной гиперплазии коры надпочечников: 1) дефицит 20,22-десмолазы; 2) дефицит Зр-ол-дегидрогеназы; 3) дефицит 21-гидроксилазы; 4) дефицит 11-гидроксилазы; 5) дефицит 17-гидроксилазы. Наиболее часто, примерно в 90 % случаев, заболевание связано с дефицитом 21-гидроксилазы. При относительном ее дефиците блокируется синтез кортизола на уровне 17-ОП. Недостаточность кортизола по механизму обратной связи способствует еще большему образованию 17-ОП; избыток последнего ведет к увеличению продукции андрогенов, синтез которых не нарушен. В последние годы появилось много работ, посвященных изучению генетических аспектов АТС. М. G. New [114] отмечает, что ген, кодирующий синтез 21-гидроксилазы, сцеплен с системой генов HLA, которые локализованы на коротком плече 6-й хромосомы [62]. Описаны две формы дефицита 21-гидроксилазы: классическая (или врожденная) и мягкая; последняя в свою очередь включает латентную форму и синдром с поздним началом [99]. В зависимости от клинического течения врожденную форму АТС разделяют на вирильную, сольтеряющую и гипертоническую. Чаще встречается вирильная форма. При вирильной форме АТС у ребенка сразу после рождения заметно нарушение строения наружных половых органов. При более значительной вирилизации возникают затруднения в определении пола. Отмечаются следующие анатомические особенности: увеличение клитора различной степени (от гипертрофии до пенисообразного), наличие урогенитального синуса, углубление преддверия влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ. Соматическое развитие детей с АТС характеризуется очень быстрым ростом в 1-м десятилетии жизни (в 2 раза и более превышает темп роста здоровых девочек в возрасте 7—10 лет). К 12 годам скорость роста резко замедляется, и прирост длины тела в 12—15 лет оказывается в 5 раз меньше, чем у здоровых девочек в это же время. Быстрый рост объясняется значительным ускорением созревания скелета. Так, костный возраст 3—6-летних девочек с АТС превосходит календарный на 5 лет, 7—11 -летних — на 6 лет. У большинства девочек к 12-летнему возрасту процессы окостенения почти завершены, рост прекращается, не достигая среднего. Конечный 243... [стр. 244 ⇒]

Для данной группы больных характерны отсутствие менструаций, резко выраженный половой инфантилизм. Молочные железы неразвиты, половое оволосение слабо выражено. При гинекологическом осмотре выявляются недоразвитие и слабая пигментация больших и малых половых губ, гимен тонкий, кольцевидный, отмечается сухость вульвы и слизистой входа во влагалище. Влагалище узкое, складчатость его стенок не выражена. Матка маленькая, круглая, шейка длинная. В редких случаях у больных при недостаточности фермента 17α-гидроксилазы в яичнике имеются примордиальные фолликулы, которые на определенном этапе синтезируют эстрогены, что обусловливает развитие молочных желез и появление нескольких менструальноподобных кровотечений, поэтому чаще всего таких пациенток относят к больным со вторичной аменореей. Для диагностики применяют тесты. Тесты функциональной диагностики свидетельствуют о резко выраженной эстрогенной недостаточности: симптомы «зрачка» и «папоротника» отрицательные, шеечный индекс составляет 1–3 балла, в мазке парабазальные клетки составляют 70–80%. Уровень гонадотропинов в крови высокий. Экскреция эстрогенов снижена, прегнандиол не определяется. У больных с синдром недостаточности 17α-гидроксилазы отмечается повышение образования 17-ОН-прогестерона и дезоксикортикостерона надпочечниками. При рентгенологическом исследовании выявляется отставание костного возраста от календарного. УЗИ выявляет значительное уменьшение размеров матки и яичников вплоть до полного отсутствия последних. Расположение яичников более высокое – на уровне входа в малый таз. Кариотип женский – 46ХХ. Лечение больных с первичной яичниковой аменореей проводится заместительной терапей половыми гормонами. Лечение следует начинать как можно раньше, с 10–12 лет. Это способствует устранению диспропорционального соматического развития, уменьшению проявлений полового инфантилизма, улучшению нервно-психического состояния больных, обеспечению накопления массы костной ткани, наиболее приближенному к физиологическому процессу. На 1-м этапе в течение нескольких месяцев (от 2 до 5) назначают только эстрогены для стимуляции развития вторичных 237... [стр. 237 ⇒]

Àäðåíîãåíèòàëüíûé ñèíäðîì Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников, – это генетически обусловленная патология, характеризующаяся дефицитом отдельных ферментов, необходимых для синтеза стероидов в коре надпочечников: 3β-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы или 17-гидроксилазы. В 90% случаев развитие АГС обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы, реже – 11β-гидроксилазы. 294... [стр. 294 ⇒]

Этиология и патогенез. ВГКН связан с врожденным дефектом ферментных систем, участвующих в синтезе стероидов корой надпочечников. В зависимости от вида нарушения ферментов выделено шесть вариантов ВГКН: дефицит 20—22десмолазы, Зр-ол-дегидрогеназы, 17-гидроксилазы, 21-гидроксилазы; недостаточность 11-гидроксилазы и отсутствие фермента 18-оксидазы. У подавляющего большинства больных с ВГКН определяется дефицит 21-гидроксилазы. Частота гетерозиготного носительства мутантных генов 21-гидроксилазы составляет 1/100—1/1000 рождений, а в отдельных этнических популяциях (евреи, эскимосы) — 1/30. Носители считаются практически здоровыми и патология выявляется при случайном обследовании в семьях, где родился ребенок с классической формой ВГКН. Исследованиями И.Г.Дзенис (1990) показано, что, несмотря на кажущуюся компенсацию, гетерозиготное носительство сопровождается функциональной надпочечниковой нестабильностью, приводящей к расстройствам менструальной функции и репродуктивной системы под влиянием неблагоприятных факторов и беременности. Блок синтеза 21-гидроксилазы бывает полным или частичным. При полном блоке ребенок нежизнеспособен. Частичный блок фермента, когда дефект локализуется на этапе превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикорти-зол, приводит к избыточному образованию 17а-гидроксипрогестерона и его основного метаболита прегнантриола, выделяемого с мочой, а также метаболитов с андрогенным действием. Секреция кортизола корой надпочечников практически прекращается на уровне превращения 17-гидроксипрогестерона, который накапливается в избыточном количестве и по механизму «обратной связи» вызывает повышение секреции АКТГ аденогипофизом. В свою очередь, постоянно высокий уровень этого тропного гормона в результате длительного воздействия на кору надпочечников приводит к ее гиперплазии и активации в ней синтеза андрогенов. На фоне повышенных концентраций андрогенов и развивается клиническая картина ВГКН. Клиника. В зависимости от клинического течения ВГКН подразделяют на вирильную, сольтеряющую и гипертоническую формы. В гинекологической клинике в основном приходится иметь дело с больными, страдающими вирильной фор... [стр. 66 ⇒]

Рис. 82-1. Надпочечниковые метаболические пути, имеющие отношение к нормальному развитию пола. 11 OH — 11-гидроксилаза; 17 OH — 17-гидроксилаза; 18 OH — 18-гидроксилаза; 21 OH — 21-гидроксилаза; 3bHSD - 3b-гидроксистероиддегидрогеназа; 17HSD — 17-гидроксистероиддегидрогеназа (17 — кетостероида редуктазы); DHEA — дегидроэпиандростерон, дигидротестостерон, дигидротестостерон... [стр. 100 ⇒]

Раздел 4. Заболевания надпочечников 812 т.2 Глава 164. Физиология надпочечников 812 т.2 164.1. Гистология и эмбриология 812 т.2 164.2. Биосинтез надпочечниковых стероидов 813 т.2 164.3. Регуляция коры надпочечников 815 т.2 164.4. Действие стероидных гормонов надпочечников 816 т.2 164.5. Мозговое вещество надпочечников 821 т.2 Глава 165. Недостаточность коры надпочечников 822 т.2 165.1. Первичная надпочечниковая недостаточность 822 т.2 165.2. Вторичная надпочечниковая недостаточность 828 т.2 Глава 166. Врожденная гиперплазия коры надпочечников и родственные заболевания 830 т.2 166.1. Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы 830 т.2 166.2. Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 11β-гидроксилазы 837 т.2 166.3. Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы 838 т.2 166.4. Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 17-гидроксилазы 838 т.2 166.5. Липоидная гиперплазия надпочечников 839 т.2 166.6. Недостаточность альдостеронсинтазы 840 т.2 11... [стр. 11 ⇒]

Рис. 14-5. Схема биосинтеза стероидных гормонов в надпочечниках и половых железах. P450scc (CYP11A) (фермент отщепления боковой цепи, 20,22-десмолаза); 3β-HSD — 3β-гидроксистероиддегидрогеназа/Δ5→Δ4 изомераза; CYP17 — P450с17 (17α-гидроксилаза/17,20-лиаза); CYP21 — P450с21 (21-гидроксилаза); CYP11B1 — P450с11 (11β-гидроксилаза); CYP11B2 — P450aldo (альдостеронсинтаза); 17β-HSD — 17β-гидроксистероиддегидрогеназа; CYP19 — P450arom (ароматаза). [стр. 508 ⇒]

В настоящее время принято выделять шесть клинических вариантов ВДКН (рис. 14-5): • липоидную гиперплазию надпочечников (дефект белка StAR или дефицит P450scc); • дефицит 3β-HSD; • дефицит P450с17 (17α-гидроксилаза/17,20-лиаза) — синдром Беглиери; • дефицит P450с21 (21-гидроксилаза); • дефицит P450с11 (11β-гидроксилаза); • дефицит P450OR (оксидоредуктаза). [стр. 508 ⇒]

Для обозначения ВДКН в зарубежной литературе используют термин «congenital adrenal hyperplasia» («врожденная гиперплазия надпочечников»). В отечественной литературе встречаются два термина — «врожденная дисфункция коры надпочечников» и «адреногенитальный синдром». Образование ДГЭА в качестве одного из конечных продуктов синтеза в коре надпочечников с последующей конверсией его в тестостерон позволяет классифицировать ВДКН по наличию или отсутствию гиперпродукции андрогенов. • ВДКН с гиперпродукцией андрогенов (95%). ✧ Цитохром Р450с21 — 21-гидроксилаза. ✧ Цитохром Р450с11 — 11β-гидроксилаза. • ВДКН со сниженной продукцией андрогенов (5%). ✧ StAR-белок. ✧ Цитохром Р450с17α — 17α-гидроксилаза. ✧ 3β-HSD. Стандартное определение базального уровня 17гидроксипрогестерона и его нормальное значение позволяют уверенно исключить ВДКН, однако недостаточно информативны для исключения мягкой ферментативной недостаточности при неклассической форме ВДКН: незначительное повышение уровня адреналовых андрогенов, в том числе данного маркера (не редкость при синдроме поликистоза яичников). В синтезе андрогенов как в надпочечнике, так и в яичнике ключевую роль играет цитохром Р450с17α (17α-гидроксилаза и 17,20-лиаза), активность которого повышается при гиперинсулинемии почти у 50% больных поликистозом яичников. При двукратном определении базального содержания 17-гидроксипрогестерона в пределах «серой» зоны (от 6 до 15 нмоль/л) проводят тест с 1–24 АКТГ (тетракозактидом) — наиболее информативный метод диагностики и золотой стандарт дифференциальной диагностики при любой степени недостаточности цитохрома Р450с21 и других дефектов стероидогенеза. После определения базального уровня 17-гидроксипрогестерона вводят 0,125 мг 1–24 АКТГ и через 1 ч определяют стимулированный уровень 17-гидроксипрогестерона. Вариант данного теста — проба с 1–24 АКТГ (1 мг тетракозактида) с определением уровня 17-гидроксипрогестерона, кортизола, ДГЭА и тестостерона исходно и через 24 ч. Многократное повышение уровня 17-гидроксипрогестерона с одновременным несинхронным ответом и слабым повышением уровня тестостерона и ДГЭА свидетельствует в пользу ВДКН. Тест экскреции 17-кетостероидов с мочой малоинформативен и не может быть критерием диагностики гиперандрогении любого происхождения. Методы молекулярной генетики имеют широкое клиническое применение: выявление известных мутаций гена CYP21 позволяет уточнить причину ВДКН. [стр. 635 ⇒]

Впервые этот синдром описан в 1865 г. Л. Кречио, но его наследственный характер распознали лишь в середине XX столетия. Идея о ферментативном блоке стероидогенеза как основе данного расстройства принадлежит Ф. Барттеру с соавт. (1951). Существует целое семейство генных мутаций, блокирующих те или иные этапы стероидогенеза и вызывающих варианты данного синдрома. К ним относятся: дефекты 21-гидроксилазы, 11-вгидроксилазы, 3-в-олдегидрогеназы, 17-гидроксилазы, 17-редуктазы, а-редуктазы, 20,22-десмолазы и 17,20-десмолазы. На схеме (рис. 25) показаны участки путей стероидогенеза, где действуют эти ферменты, и локализуются данные блоки. Выше уже было сказано, что от 90 до 95% случаев врожденного адреногенитального синдрома связаны с различными мутациями, снижающими активность 21гидроксилазы. Так как ген этого фермента СYP21 в хромосоме 6 находится по соседству с генами главного комплекса гистосовместимости, у заболевания отмечается неравновесное сцепление с некоторыми его гаплотипами (В5, В14 Вw47, Вw51, Вw60, DRl ). При различных мутациях гена CYP21 (делеция, инверсии) могут возникать разные клинические варианты 21-гидроксилазной недостаточности, известные как классическая форма (в 75 % случаев — вирилизующая и солътеряющая, в 25 % случаев — только вирилизующая), а также неклассическая форма (отличающаяся менее тяжёлыми проявлениями, в частности, поздним проявлением вирильного синдрома). Классическая недостаточность 21-гидроксилазы ведет к полному блоку превращений 17-а-оксипрогестерона в 11 -дезоксикортизол и прогестерона в 11-дезоксикортизол. Избыток этих метаболитов превращается в андростендион, что ведет к повышенной выработке надпочечниковых андрогенов. Уже внутриутробно присутствует гиперандрогения. В то же время эффективность синтеза минералокортикоидов и глюкокортикоидов страдает, что ведет к усилению функции кортиколипотрофов аденогипофиза и к нарастанию уровня АКТГ, стимулирующего рост коры надпочечников и андростероидогенез. При выраженном дефиците альдостерона гипертрофируется юкстагломерулярный аппарат почек. Кора надпочечников резко гиперплазируется за счет клубочковой и сетчатой зон. Возникают микроузловая или диффузная формы гиперплазии. Внешне вид надпочечников напоминает кору больших полушарий головного мозга. Вес одного надпочечника при норме в 6-7 граммов может достигать 60 граммов! 7... [стр. 135 ⇒]

Стероидогенез Стероидогенез гормонов коры надпочечника, а также стероидных гормонов половой сферы — сложный процесс (из железы выделено не менее 50 стероидов), по-разному происходящий в отдельных зонах коры. Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети. Все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры — циклопентанпергидрофенантрена. Все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры — циклопентанпергидрофенантрена! Стероидные гормоны, их промежуточные продукты, а также фармакологические аналоги гормонов синтезируются на основе холестерина, аккумулируемого в надпочечниках в виде его эфиров в липидных каплях. При стимуляции АКТГ эстераза отщепляет эфирную группировку, и холестерин поступает в митохондрии, где цитохром Р-450 (20,22-десмолаза), отщепляя боковую цепь, превращает его в прегненолон. Прегненолон — ключевое соединение для синтеза всех стероидных гормонов (рис. 17-1, 17-2, 17-3). Из прегненолона образуются 17-гидроксипрегненолон (реакцию катализирует 17Ѓ-гидроксилаза) и далее — дегидроэпиандростерон (реакцию катализирует С17-20-лиаза [17,20-десмолаза]), а также прогестерон (реакции катализируют система 3†-гидроксистероид дегидрогеназы и „5,4-изомераза). • В дальнейшем из дегидроэпиандростерона в клетках ЛЌйдига яичка образуются андростендион и тестостерон. • Гидроксилирование прогестерона и образующегося из него 17гидроксипрогестерона (реакцию катализирует 21-гидроксилаза и далее 11†гидроксилаза) приводит к образованию кортизола и кортикостерона (субстрат для синтеза альдостерона). Из 17-гидроксипрогестерона формируется слабый андроген андростендион (4-андростен-3,17-дион). [стр. 476 ⇒]

Рис. 17–1. Начальные этапы синтеза стероидных гормонов.Рис. 17–2. Упрощѐнная схема стероидогенеза в коре надпочечника, яичнике и яичках. 20,22-D — 20,22-десмолаза, 17,20-D — 17,20-десмолаза, 17Ohase — 17-гидроксилаза, 21-Ohase — 21-гидроксилаза, 11-Ohase — 11-гидроксилаза, 3†-HSD — система 3†-гидроксистероид дегидрогеназа/„5,4-изомераза, 17-OR — 17-оксидоредуктаза (по Педиатрия, М.: ГЭОТАР, 1996)Рис. 17–3. Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника.Гормоны... [стр. 477 ⇒]

Редкие дефекты Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы. Фермент катализирует как 17-Ѓгидроксилирование прегненолона и прогестерона, так и 17,20-лигирование 17Ѓ-гидроксипрегненолона и 17-Ѓ-гидроксипрогестерона (продукт экспрессии гена CYP17 известен и как 17Ѓ-гидроксилаза, и как 17,20-лиаза), поэтому его недостаточность вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, однако синтез минералокортикоидов (альдостерон), кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона не нарушен. • Избыточное образование кортикостерона и дезоксикортикостерона на фоне нормального содержания альдостерона приводит к артериальной гипертЌнзии и гипокалиемическому алкалозу. • Недостаточность фермента не вызывает нарушения формирования гениталий у девочек in utero, поскольку это эстроген-независимый процесс. Однако формирование вторичных половых признаков нарушено (эстроген-зависимый процесс); по этой же причине отмечают первичную аменорею. • У мальчиков признаки псевдогермафродитизма выражены уже при рождении, вирилизация выражена слабо (вплоть до ошибочного установления женского пола при рождении). • Избыточное содержание АКТГ (гиперплазия коры надпочечников). Недостаточность 3-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается сольтеряющая форма заболевания. За счѐт частичного образования эстрогенов вирилизация у девочек выражена слабо. У мальчиков наблюдают не только признаки гермафродитизма, но также гипоспадию и крипторхизм, что свидетельствует о нарушениях не только в надпочечниках, но и яичках. Летальность крайне высока. Недостаточность 20,22-десмолазы проявляется нарушением синтеза кортизола, альдостерона и андрогенов. Это приводит к потере солей, глюкокортикоидной недостаточности и задержке полового маскулинизирующего развития у плодов мужского пола. Развивается т.н. врождѐнная липоидная гиперплазия коры надпочечников, при которой в... [стр. 500 ⇒]

Показатели снижаются при назначении как малых, так и высоких доз дексаметазона 17. Показатели не снижаются при назначении низких доз дексаметазона, но снижаются при назначении высоких доз 18. Показатели не снижаются при назначении как малых, так и высоких доз дексаметазона; уровень АКТГ в плазме повышен 19. Показатели не снижаются при назначении как малых, так и больших доз дексаметазона; уровень АКТГ в плазме низкий 16–19. Правильные ответы: 16 — Д, 17 — А, 18 — В, 19 — Б (см. раздел «Гиперпитуитаризм» в главе 11). Хотя базальный уровень кортизола может повышаться при физическом или эмоциональном стрессе, даже небольшие дозы дексаметазона способны быстро привести к нормализации уровня кортизола в этих случаях. Секреция гипофизом АКТГ при болезни Иценко–Кёшинга может быть ингибирована приѐмом дексаметазона или другого кортикостероида. Обычно в этих целях используют дозы дексаметазона выше средних. Приѐм дексаметазона не ингибирует продукцию АКТГ мелкоклеточной карциномой лѐгких и другими опухолями. Поэтому даже большие дозы кортикостероидов не снижают уровень кортизола. Исследование уровня АКТГ позволяет дифференцировать эктопический АКТГ-синдром от опухолей надпочечников, при которых секреция АКТГ гипофизом подавляется назначением дексаметазона. Секреция кортизола аденомами и карциномами надпочечников автономна, она не зависит от гипофизарного АКТГ. Повышенная циркуляция кортизола снижает уровень АКТГ. Поэтому даже большие дозы дексаметазона, угнетая секрецию АКТГ гипофизом, не снижают уровень кортизола. Вопросы 20–24. Укажите правильное соответствие. (А) Недостаточность 21-гидроксилазы (Б) Недостаточность 18-оксидазы (В) Недостаточность 11†-гидроксилазы (Г) Недостаточность 20,22-десмолазы (Д) Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы 20. Изолированное нарушение синтеза альдостерона 21. Нарушение синтеза половых гормонов и кортизола без нарушения синтеза альдостерона 22. Липоидная гиперплазия коры надпочечников 23. Гипертензивная форма адреногенитального синдрома 24. Наиболее частый ферментный дефект при адреногенитальном синдроме 20–24. Правильные ответы: 20 — Б, 21 — Д, 22 — Г, 23 — В, 24 — А (см. выше раздел «Адреногенитальный синдром»). [стр. 517 ⇒]

Классификация Различают истинный и ложный гермафродитизм. При первом типе в организме одновременно находятся мужские и женские половые железы (при этом половой хроматин положительный), а при втором — только мужские или только женские (соответственно, ложный мужской или ложный женский гермафродитизм). • Ложный мужской гермафридитизм (мужской псевдогермафродитизм) характеризуется отрицательным половым хроматином (за исключением синдрома Кляйнфелтера) и наличием мужских половых желѐз либо соединительно-тканных тяжей (как, например, при синдроме Шерешевского– Тѐрнера) при неполной маскулинизации (гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка с яичками или без них). Для мальчиков с кариотипом 46,XY и бисексуальными гениталиями определение пола необходимо основывать на решении возможности выполнения половых функций в качестве мужчины. Обычно это зависит от размера полового члена, гормонального фона и оценки хирургом возможности оперативной коррекции гипоспадии. Мужской псевдогермафродитизм наблюдают при множестве эндокринных расстройств. ‰ Дисгенез половых желѐз Љ Синдром Шерешевского–Тѐрнера Љ «Чистая» агенезия гонад Љ Смешанный дисгенез половых желѐз ‰ Синдром КляйнфЌлтера ‰ Врождѐнные дефекты синтеза тестостерона Љ Недостаточность 20,22-десмолазы Љ Недостаточность 3†-дегидрогеназы Љ Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы Љ Недостаточность 17,20-десмолазы Љ Недостаточность 17†-оксидоредуктазы ‰ Синдромы дефицита андрогенов Љ Недостаточность 5Ѓ-редуктазы Љ Синдром тестикулярной феминизации • Ложный женский гермафродитизм (женский псевдогермафродитизм) характеризуется положительным половым хроматином и наличием женских половых желѐз. ‰ Адреногенитальный синдром у девочек... [стр. 524 ⇒]

Диагностика. Характерны олигоспермия или азооспермия, при биопсии яичка — гиперплазия клеток Лейдига, гиалиноз канальцев и делящиеся герминативные клетки, не достигающие стадии сперматозоидов. Отмечают высокий уровень тестостерона и повышенное содержание в моче гонадотропинов. Лечение. Обычно назначают андрогены при запаздывании развития вторичных половых признаков и импотенции. В большинстве случаев можно обойтись без гормональной терапии. Часто рекомендуют комбинацию андрогенов с хорионическим гонадотропином. НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА ТЕСТОСТЕРОНА Нарушения синтеза и метаболизма тестостерона наблюдают редко; известно несколько форм ферментной недостаточности (все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу). Три первые из них приводят также к нарушениям синтеза кортикостероидов (см. подраздел «Редкие дефекты» в разделе «Адреногенитальный синдром» в главе 17). В подавляющем большинстве случаев состояния, сопровождающиеся нарушением синтеза тестостерона, требуют выбора для ребѐнка женского пола. • Недостаточность 20,22-десмолазы. Диагноз подтверждают отрицательный половой хроматин, отсутствие матки, гиперплазия надпочечников, клиническая картина синдрома потери соли при отсутствии повышения уровней дегидроэпиандростерона и андростендиона. Выраженный дефицит кортикостероидов и андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами. • Недостаточность 3†-дегидрогеназы. Характерно всѐ вышеперечисленное для недостаточности 20,22-десмолазы, кроме повышенных концентраций в крови дегидроэпиандростерона и андростендиона. Последнее часто диктует необходимость выбора мужского пола для ребѐнка. • Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы. Диагноз основан на отрицательном половом хроматине, отсутствии матки, гиперплазии надпочечников в сочетании с артериальной гипертензией, гипокалиемическим алкалозом. • Недостаточность 17-оксидоредуктазы предупреждает превращение андростендиона в тестостерон. Матка отсутствует, а надпочечники не изменены. Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного отношения андростендиона (и дегидроэпиандростерона) к тестостерону. Ввиду повышенной концентрации промежуточных стероидов (андростендиона и дегидроэпиандростерона) ребѐнку показан выбор мужского пола. [стр. 529 ⇒]

Ведение ребѐнка с бисексуальными гениталиями Полное диагностическое обследование должно быть предпринято в возможно более ранние сроки после рождения ребѐнка с бисексуальными гениталиями. Необходимо убедить родителей отложить присвоение ребѐнку имени и пола до окончания диагностических мероприятий. Необходимы тщательный сбор семейного анамнеза, детали течения беременности и общий осмотр. Осмотр. Следует оценить размеры полового члена, расположение мочеиспускательного канала, наличие пальпируемых гонад (обычно яичек) и другие признаки (дисморфические и асимметричные). Диагностические исследования включают хромосомный анализ, определение содержания электролитов (главным образом, калия и натрия), тестостерона, 17-гидроксипрогестерона и 17-КС, а также (при необходимости) дегидроэпиандростерона, андростендиола и дигидротестостерона. Радиографическое контрастное исследование урогенитальных синусов часто помогает обнаружить влагалище и шейку матки, иногда удаѐтся рассмотреть маточные трубы. УЗИ органов таза позволяет выявить наличие яичников и матки, а УЗИ надпочечников — их гиперплазию (или еѐ отсутствие). • Первым этапом необходимо провести определение полового хроматина. В случае положительного результата можно достоверно исключить все варианты мужского псевдогермафродитизма (кроме синдрома Кляйнфелтера). При кариотипе 46,XX и повышенном содержании 17гидроксипрогестерона (а также 17-КС и тестостерона) наиболее вероятна недостаточность 21-гидроксилазы (в рамках адреногенитального синдрома). При нормальном уровне 17-гидроксипрогестерона наиболее вероятен истинный гермафродитизм (однако нельзя исключать и ненадпочечниковую форму женского псевдогермафродитизма). • При установлении отрицательного результата полового хроматина вторым этапом обязательно проведение УЗИ органов малого таза. ‰ При наличии матки наиболее вероятен смешанный дисгенез гонад, менее вероятен синдром Шерешевского–Тѐрнера, ещѐ менее вероятны синдром рудиментарных яичек и «чистая» агенезия гонад. ‰ При отсутствии матки необходимо проведение УЗИ надпочечников. Љ При гиперплазии надпочечников возможны недостаточность 20,22десмолазы, 3†-дегидрогеназы и 17Ѓ-гидроксилазы (редкие формы адреногенитального синдрома). Для дифференциальной диагностики первых двух форм от третьей необходимо определение уровней электролитов (главным образом, калия и натрия) и кислотно-щелочного равновесия, а для различения первых двух форм между собой — определение концентрации промежуточных стероидов (дегидроэпиандростерона и андростендиона). Љ При неизменѐнных надпочечниках необходимо проведение пробы с ХГТ. При отрицательном результате пробы возможны недостаточность 17оксидоредуктазы и 17,20-десмолазы, отличающиеся между собой по концентрации промежуточных стероидов (в первом случае повышены, во... [стр. 533 ⇒]

Синтез и метаболизм. Ключевые ферменты синтеза — 3†-дегидрогеназа, „5,4изомераза, 17Ѓ-гидроксилаза, С17-20-лиаза (17,20-десмолаза) — локализованы в гладкой эндоплазматической сети. Стимулятор синтеза — ЛГ. До наступления половой зрелости содержание тестостерона в крови низко. Ароматизация тестостерона (при участии фермента ароматазы) ведѐт к образованию эстрадиола (см. выше раздел «Женские половые гормоны»). 5Ѓ-Редуктаза в разных органах (например, простата, семенные пузырьки) катализирует превращение тестостерона в ДГТ. Транспортные белки • Транспортные белки (†-глобулин и альбумин) связывают в крови до 99% тестостерона. • Андрогенсвязывающий белок отвечает за поддержание высокого уровня тестостерона в сперматогенном эпителии путѐм накопления тестостерона в просвете семенных канальцев. Функции. Тестостерон, как и остальные андрогены, существенно необходим для половой дифференцировки, полового созревания, поддержания сперматогенеза. ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН Дигидротестостерон (ДГТ) — (5Ѓ,17†)-17-дидроксиандростан-3-он — образуется как в клетках ЛЌйдига (около 100 мкг/сут), так и в ряде других органов (до 300 мкг/сут). ДГТ необходим для дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член). Этот анаболический стероид запрещѐн законодательством ряда стран к применению (кроме диагностических целей). ДРУГИЕ АНДРОГЕНЫ Дегидроэпиандростерон, андростендион и ряд других стероидов обладают слабой андрогенной активностью. [стр. 581 ⇒]

17Ѓ-гидроксилазы (*202110, КФ 1.14.99.9, 10q24.3, известно не менее 14 мутаций гена CYP17 [относится к семейству генов P450], ) 21-гидроксилазы (*201910, КФ 1.14.99.10, 6p21.3, мутации генов CYP21, CA2, CYP21P, ) 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA лиазы (246450, КФ 4.1.3.4) 4-гидроксифенилпируват гидроксилазы (*276710, тирозинемия типа III, 4гидроксифенилпируват диоксигеназа, КФ 1.13.11.27, 12q24–qter, ген HPD) гипоксантин фосфорибозилтрансферазы Полная (синдром ЛЌша–НЊйена, *308000, КФ 2.4.2.8, Xq26–q27.2, дефект гена HPRT,  рецессивное) гликоген-ветвящего фермента (232500, ген GBE1, 3p12) гликоген синтетазы печени (#240600, КФ 2.4.1.11, 12p12.2, ген GYS2, ) гликоген фосфорилазы мышечной (*232600, 11q13, ген PYGM, ) гликоген фосфорилазы лейкоцитарной (232700, ген PYGL, 14q21–q22) глутаматформилтрансферазы (*229100, формиминотрансфераза, КФ 2.1.2.5) €-глутамилтрансферазы (*231950, €-глутамилтранспептидаза, КФ 2.3.2.2, ген GGT1; другая форма — ген GGT2 [137181, 22q11.12]) глюкозамин-6-сульфатсульфатазы (#253230, ) Ѓ-1,4-глюкозидазы (232300, ген GAA, 17q25.2–q25.3) глюкозо-6-фосфатазы (232200, КФ 3.1.3.9, 17q21, не менее 6 аллелей, )) глюкозо-6-фосфаттранслоказы (232220, ) †-глюкуронидазы (*253220, 7q11.23–q21, ген GUSB, ) глутарил-КоА дегидрогеназы (*231670, КФ 1.3.99.7) гомогентизат-1,2-диоксигеназы [*203500, КФ 1.13.11.5, ген AKU, 3q2, ]) — Алкаптонурия гомоцистин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы (*156570, КФ 2.1.1.13) L-гулонолактон оксидазы (КФ 1.1.3.8) 3-дегидрогеназы (*201810, КФ 1.1.1.210, 1p13.1, мутации генов HSD3B1, HSD3B2, ). Синонимы: 3-гидроксистероид дегидрогеназа, 20-Ѓгидроксистероид дегидрогеназа, прогестерон редуктаза. Катализируемая реакция: 5-Ѓ-андростан-3-†,17-†-диол + NADP(+) = 17-†-гидрокси-5-Ѓандростан-3-он + NADPH (также катализирует превращение 20-Ѓгидроксистероидов). 17†-дегидрогеназы (КФ 1.1.1.62, тестикулярная форма — КФ 1.1.1.63 и КФ 1.1.1.64, *264300, ) 17,20-десмолазы (*309150,  ) 20,22-десмолазы (*201710, ) Ѓ-L-идуронидазы (*252800, гены IDUA, IDA, 4p16.3 ) изомальтазы (*222900, ) карнитин пальмитоил трансферазы I (*600528, 11q, дефект гена CPT1, )... [стр. 664 ⇒]

3 сурет. Кортикостероидтар биосинтезінің сызбасы Ферменттердің халықаралық атауы: P450scc — бүйір тізбекті ыдыратушы фермент (20,22-десмолаза); P450c17 — 17α-гидроксилаза немесе С 20-22-лиаза; 3β-HSD — 3β-гидроксистероиддегидрогеназа және ∆5,4-изомераза; P450c21 — 21-гидроксилаза; P450c11 — 11β-гидроксилаза; P450aldo — альдостеронсинтетаза Осындай стероидогенез аналық және аталық безде де жүреді. Стероидогенездің ерекшелігі осы мүшелерде гидроксилаза гендерінің түрлі экспрессиясымен анықталады. Шумақты аймақта Р450с17 (17гидроксилаза/С20-22-лиаза) ферментінің болмауына орай, онда кортизол мен андрогендер синтезделмейді. Р450с11 ферменті тек шумақты аймақта болады, сондықтан шоғырлы және торлы аймақта альдостерон синтезделуі мүмкін емес. Басқа стероидты гормондар секілді глюкоркортикостероидты гормондардың әсері түрлі гендердің экспрессиясын ауыстырып отыратын транскрипция факторларымен сипатталатын жасушаішілік рецепторлы ақуыздарға тәуелді. [стр. 183 ⇒]

Рис. 325-2.1 ly ги биосинтеза стероидов в надпочечниках; основные пути образования минералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов. Буквы и цифры в кружочках обозначают отдельные ферменты: De — фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина; Зр—Зр-ол-дегидрогеназа с л"-изомеразой; 11 — С-11-гидроксилаза: 17 — С-17-гидроксилаза; 21 —С-21-гидроксилаза. [стр. 136 ⇒]

Рис. 60-1. Схема биосинтеза надпочечниковых стероидов. Ферменты, участвующие в биосинтезе надпочечниковых стероидов: 1 - 3гидроксистероиддегидрогеназа; 2 - 17-гидроксилаза; 3 - 17,20-лиаза; 4 - 21гидроксилаза; 5 -альдостеронсинтетаза; 6 - 11-гидроксилаза аппаратом почек, в свою очередь, возрастает в ответ на гиповолемию, снижение плазменной концентрации натрия и повышение стимуляции симпатической нервной системы. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ) оказывает незначительный эффект на продукцию альдостерона. Тормозят высвобождение альдостерона надпочечниками: • высокая концентрация его в плазме; • восстановление объема циркулирующей крови; • нормализация артериального давления с уменьшением активности ренинангиотензиновой системы. Кортизол и другие глюкокортикоиды, связываясь с экспрессируемыми многими тканями организма глюкокортикоидными рецепторами 2-го типа и их изоформами, участвуют в регуляции метаболизма углеводов, жиров, белков, кальция, процессах воспаления, оказывают влияние на иммунную систему, распределение воды в организме и поведенческие реакции. Кортизол обладает слабым минералокортикоидным эффектом, который может усиливаться в условиях хронической гиперкортизолемии. Основные эффекты глюкокортикоидов перечислены в табл. 60-1. У здоровых людей продукцию кортизола надпочечниками стимулирует АКТГ и другие продуцируемые совместно с ним пептиды в составе проопиомеланокортина. В свою очередь, высвобождение АКТГ из гипофиза регулируется кортикотропин-рилизинг-гормоном и аргининвазопрессином. Кортизол по принципу отрицательной обратной связи подавляет секрецию как АКТГ, так и кортикотропинрилизинг-гормона. Важной особенностью кортизола и регулирующих его продукцию пептидов считают циркадный ритм секреции с максимальной концентрацией в плазме крови в ранние утренние часы и минимальной - к полуночи. Таблица 60-1. Эффекты глюкокортикоидов Действие на углеводный обмен: - увеличивают содержание глюкозы в крови; - увеличивают глюконеогенез в печени и почках; - увеличивают синтез гликогена в печени; - увеличивают резистентность периферических тканей к инсулину; -уменьшают поглощение глюкозы периферическими тканями... [стр. 582 ⇒]

Исходным соединением в биосинтезе стероидных гормонов является холестерин. Из него последовательно образуются прегненолон и прогестерон. Прогестерон - ключевое соединение в синтезе всех стероидных гормонов. Сам по себе обладает значительной биологической активностью как гормон желтого тела (гестаген). Прегнандиол, выделяющийся с мочой,- неактивный продукт распада прогестерона. Биосинтез стероидных гормонов, начинающийся с прогестерона, катализируется стереоспецифическими ферментами (гидроксилазами). В название гидроксилаз входит номер, указывающий к какому углеродному атому субстрата они присоединяют гидроксильную группу. Последовательность действия на прогестерон 17-, 21- и 11-гидроксилаз приводит через промежуточное образование 17-оксипрогестерона к получению кортизона (гидрокортизона), являющегося главным представителем адренокортикостероидных гормонов. Последовательное введение гидроксильных групп в молекулу прогестерона по положениям 21 и 11 и окисление его метильной группы в положении 18, а затем и циклизация полученного соединения приводят к получению альдостерона. Характерную специфичность индивидуальных гидроксилаз можно продемонстрировать на примере того, что промежуточные соединения, гидроксилированные в положение 21, не подвергаются действию 17-гидроксилазы. Благодаря этому свойству гидроксилаз происходит четкое разделение двух путей биосинтеза. Элиминирование боковой цепи в молекуле прогестерона приводит к образованию андостендиона, при восстановлении которого получается тестостерон. Эстрогены - стероиды, имеющие 18 атомов углерода и содержащие ароматическое кольцо А, в отличие от гормонов, рассмотренных выше. Биосинтез экстрогенов начинается с тестостерона, который гидроксилируется по метильной группе в положении 19, с последующим окислением до альдегидной группы, элиминирование которой приводит к образованию ароматического кольца. Эстрон легко восстанавливается в эстрадиол. В результате введения гидроксильной группы в 16 положение образуется эстриол. [стр. 86 ⇒]

Задача № 61. При осмотре педиатром мальчика 10 лет обнаружено – светлые волосы и кожа, маленький рост (124 см), вялость, медлительность, частые простуды. 1. Предположите вид нарушения. 2. Объясните причины симптомов. Задача № 62. Согласно представлениям средневековых медиков, причиной этой болезни является то, что через почки слишком быстро протекает вода. 1. О каком заболевании может идти речь? Задача № 63. Мальчик, 9 лет, был госпитализирован в гастроотделение с жалобами на острую боль в животе. При осмотре выявлено рыхлое телосложение, снижение мышечной массы, редкий волос, истонченная кожа. Данные лабораторных анализов показали: Глюкоза 12,4 ммоль/л Натрий 148,6 ммоль/л 135,0—145,0 ммоль/л Калий 3,27 ммоль/л 3,5—4,7 ммоль/л Щелочная фосфатаза 1356 ммоль/сл 278—830 ммоль/сл (костный изофермент) 1. Объясните симптомы. 2. Предположите патология какого гормона наблюдается. Задача № 64. На рисунке 11 представлена схема водно-солевого обмена в условиях обезвоживания. 1. Замените буквы названиями веществ и действий. Задача № 65. При ожирении у мужчин часто снижается рост волос на теле, появляется гинекомастия, развивается импотенция. 1. Поясните, с чем связаны эти нарушения. Задача № 66. Некоторые варианты адреногенитального синдрома связаны с дефектом гена CYP17. Кодируемый данным геном фермент р450с17 (17-гидроксилаза) осуществляет 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона до 17-оксипроизодных. Эти ферментативные Рис. 11. Схема водно-солевого реакции протекают как в надпочечниках, обмена при обезвоживании так и гонадах. 1. Назовите гормоны, синтез которых нарушается при указанном дефекте. 59... [стр. 59 ⇒]

Частичный дефицит 11β-гидроксилазы также более распространен, чем его полное отсутствие. Он характеризуется гипертензией, обусловленной накоплением 11-дезоксикортикостерона, субстрата 11β-гидроксилазы, обладающего достаточно выраженным альдостероновым эффектом (задержка солей). Наблюдаются также избыточная выработка андрогенов и с вышеописанными последствиями. Другие формы ВГН, например дефицит 17-гидроксилазы, 18-гидроксилазы (нарушение секреции только альдостерона) и стероидной 3β-гидроксидегидрогеназы, ∆5-изомеразы, встречаются очень редко. Последствия подобных дефицитов можно предположить из схемы синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников (рис. 2.4). Холестерин 17α-Гидроксилаза Прегненолон 17α-Гидроксипрегненолон 3β-Гидроксидегидрогеназа ∆5-изомераза 17α-Гидроксипрогестерон Прогестерон Дигидроэпиандростерон 17α-гидроксилаза 21-гидроксилаза 11-Дезоксикортикостерон 11-Дезоксикортизол Андростендион 11β-гидроксилаза Кортикостерон Кортизол Тестостерон 18-гидроксилаза 18-Гидроксикортикостерон Альдостерон Рис.2.4. Биосинтез надпочечниковых стероидных гормонов. Кортизол и андрогены синтезируются в ретикулярной (сетчатой) и фасцикулярной (пучковой) зонах коры, альдостерон – в гломерулярной зоне (клубочковой) [10]... [стр. 152 ⇒]

Кортикостероиды подразделяют на глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Кроме кортикостероидов, надпочечники производят также прогестины — прогестерон и гидроксипрогестерон, различные андрогены, в основном слабые, и небольшое количество эстрогенов. Глюкокортикоиды играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный - стимуляция глюконеогенеза. Основной глюкокортикоид человека - кортизол. Минералокортикоиды необходимы для + + поддержания уровня Na и К . Самый активный гормон этого класса альдостерон. В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов, из которых наиболее активный - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и слабый - андростендион. Самый мощный андроген надпочечников тестостерон синтезируется в надпочечниках в небольшом количестве. Эти стероиды превращаются в более активные андрогены вне надпочечников. Тестостерон в незначительных количествах может превращаться в надпочечниках в эстрадиол. Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NADPH, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную лбкализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах. Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-βгидроксистероиддегидрогеназа. В мембранах ЭР при участии 17-αгидроксилазы происходит гидроксилирование прогестерона по С 17 с образованием 17-гидроксипрогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксипрегненолон, от которого далее при участии 17,20- лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С 19-стероида дегидроэпиандростерона. 17 - гидроксипрогестерон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон предшественником андрогенов. Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, инфекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Синтез минералокортикоидов в клетках клубочковой зоны коры надпочечников также начинается с превращения холестерола в прегненолон, а затем в прогестерон. Прогестерон гидроксилируется вначале по С21 с образованием 11-дезоксикортикостерона. Следующее гидроксилирование происходит по С11, что приводит к образованию кортикостерона, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.В клетках клубочковой зоны есть митохондриальная 18-гидроксилаза, при участии которой кортикостерон гидроксилируется, а затем дегидрируется с образованием альдегидной группы у С 18. Главным стимулом для синтеза альдостерона служит ангиотензин II. Кортизол в плазме крови находится в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами. Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, но образует слабые связи с альбумином. Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы). Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. Минералокортикоиды + стимулируют реабсорбцию Na в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Кроме того, они способствуют + + секреции К , NH4 в почках, а также в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах. Острая надпочечниковая недостаточность представляет большую угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. [стр. 6 ⇒]

Такая нумерация очень удобна для обозначения протекающих изменений и для указания общего числа углеродных атомов в молекуле. Например, первое превращение холестерина С27 в этапе синтеза гормонов связано с укорочением боковой цепи и образованием прегненолона С21 (см. рис. 11.46), молекула которого содержит 21 атом углерода, а не 27, как исходный холестерин. Дальнейшее превращение прегненолона С21 зависит от вида образуемого гормона. При этом в названиях ферментов указывают номер углеродного атома, участвующего в катализируемой реакции. Известно, что прегненолон С21 может окисляться до 17-гидроксипрегненолона С21 под действием 17-гидроксилазы. Это значит, что атом кислорода вводится в положение 17 стерола:... [стр. 210 ⇒]

Рис. 11-20. Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов. 1 — превращение холестерола в прегненолон (гидроксилаза, отщепляющая боковую цепь); 2 — образование прогестерона (3-р-гидроксистероиддегидрогеназа); 3, 4, 5 — реакции синтеза кортизола (3 — 17-гидроксилаза, 4 — 21-гидроксилаза, 5 — 11-гидроксилаза); 6, 7, 8 — путь синтеза альдостерона (6 — 21-гидроксилаза, 7 — 11-гидроксилаза, 8 — 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа); 9,10,11 — путь синтеза тестостерона (9 — 17-гидроксилаза, 10 — 17,20-лиаза, 11 — дегидрогеназа). [стр. 570 ⇒]

Смотреть страницы где упоминается термин "17-гидроксилазы": [86] [427] [2713] [2860] [2886] [2889] [2891] [2899] [2900] [2902] [2912] [470] [2787] [2871] [2911] [2947] [2951] [2952] [2954] [2738] [2845] [2860] [2894] [2899] [2902] [2925] [2902] [518] [73] [74] [52] [52] [7] [3] [254] [24] [25] [27] [1] [329] [371] [382] [10] [13] [21] [22] [36] [62] [64] [299]