Справочник врача 21

Поиск по медицинской литературе


Липополисахариды




Эндотоксин – токсин, являющийся структурной частью клеточной мембраны и высвобождаемый только при повреждении бактериальной клетки. Самым значимым эндотоксином в развитии патологии является липополисахарид клеточной мембраны грамотрицательных бактерий, способный количество липополисахаридов в крови способно индуцировать развитие септического (эндотоксического) шока. [стр. 25 ⇒]

Однако, в эксперименте было показано, что введение животным только свободного липополисахарида не вызывает повышение пресепсина. Оказалось, что пресепсин это не целая, а часть молекулы CD14. Небольшой фрагмент молекула CD14 утрачивает в результате действия особого фермента – катепсина, находящегося в фаголизосоме. Липополисахарид, в отсутствие самой бактерии, не вызывают активацию фагоцитоза, а значит фаголизосома, содержащая катепсин, не формируется, и пресепсин не образуется. В случае проникновения бактерий (в том числе Гр+) образование пресепсина увеличивается в десятки и даже сотни раз, причем происходит это очень быстро, буквально в течение первых суток от начала заболевания и, по крайней мере, на неделю раньше, чем значимо повышается концентрация другого маркера септического процесса – прокальцитонина. Пресепсин может служить новым высокоспецифичным и высокочувствительным ранним маркером сепсиса, поскольку раньше и быстрее, чем другие известные маркеры, отражает его динамику. [стр. 98 ⇒]

К тимуснезависимым антигенам 1-го типа относят липополисахариды и бактериальную ДНК, которые способны активировать TLRs В-лимфоцитов. Количество TLRs на В-лимфоцитах изначально небольшое, но значительно увеличивается после связывания BCR с антигеном. Таким образом, первый сигнал, необходимый для ТНЗ активации В-лимфоцита возникает при взаимодействии BCR и липополисахаридного антигена или бактериальной ДНК. Первый сигнал индуцирует экспрессию TLRs и, тем самым, усилит второй сигнал, который поступает от TLRs после связывания ими липополисахаридов или бактериальной ДНК. [стр. 132 ⇒]

Хотя приведённые соединения значительно отличаются по химической структуре, они всё же имеют принципиальные общие свойства. Во-первых, такие молекулы продуцируются только патогенными микроорганизмами, но не их хозяевами. Например, определённые по структуре липополисахариды синтезируются только бактериями, а потому взаимодействие рецепторов шаблонного распознавания с такими липополисахаридами сигнализирует макроорганизму именно о бактериальном вторжении. В то же время, факторы врождённой резистентности не могут установить, какая именно бактерия проникла в организм, т.е. распознавание является недостаточно специфическим, а потому — несовершенным. Во-вторых, патогенсвязанные шаблоны являются жизненно важными структурами для возбудителя или определяют его патогенность, поэтому последний не может избавиться от них, дабы избежать распознавания и элиминации. И, наконец, такие молекулы являются инвариантными, т.е. присутствуют у всех представителей определённых классов патогенных микроорганизмов. Например, все грамотрицательные бактерии содержат поверхностные липополисахариды, поэтому соответствующий рецептор шаблонного распознавания хозяина может выявить присутствие в организме фактически любой грамотрицательной бактерии, несмотря на какие-либо её специфические признаки. [стр. 27 ⇒]

Бактериальный липополисахарид взаимодействует с плазменным белком, именуемым липополисахарид-закрепляющим. Именно он передаёт обнаруженный липополисахарид CDI4-peuenTopy антигенпредставляющих клеток. Для того, чтобы полноценно отреагировал toll-like рецептор необходимо также присоединение белка MD2. Таким образом, комплекс распознавания липополисахарида имеет, по крайней мере, три компонента — CD14, собственно TLR и MD2. При активации TLR происходит вовлечение в каскад белка-адаптера MyD88, работающего с внутренней стороны цитолеммы. При... [стр. 30 ⇒]

На мембране дендритных клеток содержатся следующие рецепторы шаблонного распознавания: рецепторы к липополисахаридам, рецептору к маннозе, компоненты семейства молекул, именуемые toll-like. Молекулярными шаблонами, которые способны распознать дендритные клетки, являются манноза клеточных стенок, поверхностные липополисахариды грамотрицательных бактерий, тейхоевые кислоты, находящиеся на поверхности грамположительных бактериальных агентов. Кроме этого, дендритные клетки экспрессируют рецепторы к опсонинам (к Fc-фрагментам антител и СЗЬ-компоненту комплемента). Таким образом, указанные клетки снабжены достаточно мощным рецепторным арсеналом для осуществления распознавания патогена. [стр. 53 ⇒]

Мукозальные вакцины микробного происхождения Мукозальные вакцины 1-го поколения (продигиозан, пирогенал) являются поликлональными стимуляторами В-лимфоцитов и отличаются наличием побочных эффектов (пирогенность и др.). Мукозальные вакцины 2-го имудон) характеризуются меньшими побочными эффектами, но содержат только микробные паттерны, поэтому не имеют длительного эффекта. Мукозальные вакцины 3-го поколения (рибомунил, солкотриховак) содержат как паттерны, так и антигены, поэтому отличаются длительностью и специфичностью действия. липополисахаридный высокополимерный ПРОДИГИОЗАН комплекс, выделенный из Bacilus prodigiosum. Относится к группе бактериальных липополисахаридов. Активирует неспецифические факторы защиты, пролиферацию В-лимфоцитов, активирует синтез антител, функцию коры надпочечников. Действие связано со стимуляцией образования медиаторов иммунной системы, в частности IFN, IL1. Противопоказан коронарной недостаточности, инфаркте миокарда, аутоиммунных и аллергических заболеваниях в период обострений. ПИРОГЕНАЛ - липополисахарид из микроорганизмов Pseudomonas aeroginosa. Близок по механизму фармакологического действия к продигиозану. Дополнительно препарат оказывает более выраженное пирогенное действие. На фоне пирогенала увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера, происходит подавление развития рубцовой ткани, восстанавливаются процессы проводимости в нервной ткани. ИРС’ 19 – мукозальная вакцина 2-го поколения, представляющая лизат бактерий и содержащая паттерны: Pneumococcus pneumoniae (6 типов), Klebsiella pneumoniaе, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyоgenes, Neisseria subflava, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae и др. Стимулирует продукцию секреторного IgА и фагоцитоз, увеличивает содержание лизоцима, IFN. Показания: профилактика и лечение инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания, подготовка к плановому... [стр. 64 ⇒]

Рис. 22-31 Капиллярное пропотевание белков, измеренное при истечении красителя синька Эванса (А) и формирование отека легких, измеренное соотношением сухой к влажной легочной ткани (В) у мышей, получавших физиологический раствор, липополисахарид или изофлуран за 1 и 12 ч до введения липополисахарида. Эндотоксин, вводимый аэрозольно, значительно увеличивал и капиллярное пропотевание белков, и формирование отека, что уменьшалось при предшествующем введении изофлурана. С  и D  – альвеолярное высвобождение двух главных нейтрофил-привлекающих хемокинов CXCL1 и CXXL2/3, измеренное твердофазным иммуносорбентным анализом через 2 ч после введения липополисахарида. Раннее, но не позднее (12 ч) введение изофлурана значительно уменьшало секрецию хемокина. Величины – средние ±SD. # Значимое различие между мышами контрольной группы и мышами, которым вводили эндотоксин. *Значимое различие между животными с введением изофлурана и без введения. (В соответствии с Reutershan J, Chang D, Hayes JK, Ley K: Protective effects of isoflurane pretreatment in endotoxin-induced lung injury. Anesthesiology 104:511, 2006, с разрешения авторов.)... [стр. 635 ⇒]

Избыток иммуноглобулинов и ЦИК способен обратимо блокировать соответствующие Fcрецепторы, тогда как взаимодействие с агрегатами иммуноглобулинов ведет к необратимой утрате Fc-рецепторов и для их восстановления требуется синтез de novo [7]. В экспериментальных и клинико-иммунологических исследованиях описана дефектность Fc-рецепторов макрофагов, с которой связывают пролонгированную циркуляцию иммунных комплексов и прогрессирование иммунопатологического у больных с некоторыми аутоагрессивными заболеваниями [7, 17, 20]. В последние годы идентификация Fc-, С -рецепторов осуществляется с помощью моноклональных антител CD64, CD11b и CD11c соответственно [6, 8, 17]. Помимо указанных рецепторов с помощью моноклональных антител на поверхности моноцитов и макрофагов идентифицировано большое количество других антигенов и рецепторов, ни один из которых, однако, не является строго специфичным для клеток макрофагальной системы [7, 20]. Наиболее характерный - CD14 выявляется почти на 100% моноцитов и антигенперерабатывающих макрофагов, функционирует как рецептор для комплекса липополисахаридов и кодируется в длинном плече 5-й хромосомы, в непосредственной близости от генов, кодирующих факторы роста (IL-3, GM-CSF) и рецепторы для факторов роста гемопоэтических клеток [13, 18, 20, 27]. Связывание антигеном CD14 комплекса липополисахаридов вызывает немедленную активацию моноцитов/макрофагов и включение синтеза T N Fa , что дает основание рассматривать CD14 как рецептор для фактора роста клеток макрофагальной системы [18, 20, 30]. [стр. 98 ⇒]

Рис. 22-31. Капиллярное пропотевание белков, измеренное при истечении красителя синька Эванса (А) и формирование отёка лёгких, измеренное соотношением сухой к влажной лёгочной ткани (В) у мышей, получавших физиологический раствор, липополисахарид или изофлуран за 1 и 12 ч до введения липополисахарида. Эндотоксин, вводимый аэрозольно, значительно увеличивал и капиллярное пропотевание белков, и формирование отёка, что уменьшалось при предшествующем введении изофлурана. С и D - альвеолярное высвобождение двух главных нейтрофил-привлекающих хемокинов CXCL1 и CXXL2/3, измеренное твердофазным иммуносорбентным анализом через 2 ч после введения липополисахарида. Раннее, но не позднее (12 ч) введение изофлурана значительно уменьшало секрецию хемокина. Величины - средние ±SD. # Значимое различие между мышами контрольной группы и мышами, которым вводили эндотоксин. *Значимое различие между животными с введением изофлурана и без введения. (В соответствии с Reutershan J, Chang D, Hayes JK, Ley K: Protective effects of isoflurane pretreatment in endotoxin-induced lung injury. Anesthesiology 104:511, 2006, с разрешения авторов.)... [стр. 669 ⇒]

Предварительное введение 1,1% севофлурана также значительно снижало воспалительный ответ альвеолярных клеток II типа, подверженных воздействию липополисахаридов и уменьшало эндотоксин-индуцированный хемотаксис нейтрофилов253. Последние данные позволили предположить другую возможную роль летучих анестетиков, которая заключается в потенциировании воспалительных реакций. В контролируемых условиях летучие анестетики увеличивают выделение цитокинов и предположительно усиливают воспалительный ответ. Наоборот, в моделировании острого воспаления, симулированного липополисахаридами эндотоксина E. coli или интерлейкином 1в, летучие анестетики, по-видимому, оказывали противовоспалительный эффект, включая ингибирование выделения цитокинов, уменьшение миграции нейтрофилов в интерстиций лёгких и просвет альвеол и ослабление экстравазации белка и отёка лёгких (Рис. 22-31)235,250,251. Пери-ишемическое вдыхание малых концентраций севофлурана, как оказалось, обеспечивают защиту эндотелия у людей, подвергшихся ишемической реперфузионной травме предплечья.254 Ингибирование адгезии лейкоцитов обусловлено механизмом их защиты. Изофлуран, вводимый после начала ишемии, также предохранял против нормотермической ишемии с реперфузионным повреждением в изолированной перфузионной модели лёгких у крыс255.. Данный защитный эффект может быть связан с модулированием калиевых каналов и предотвращением чрезмерной кальциевой нагрузки. Гипоксия индуцирует серию реакций, включая эритропоэз, ангиогенез и гликолиз для поддержания гомеостаза. При гипоксических состояниях фактор, индуцируемый гипоксией, обуславливает активацию генов, восприимчивых к гипоксии, таких как iNOS, гемоксидаза и фактор роста эндотелия сосудов лёгких. Экспозиция изолированных клеток к изофлурану достоверно увеличивает уровень фактора, индуцируемого... [стр. 669 ⇒]

В реальной жизни в качестве примирующего стимула выступают многие токсические ингредиенты, в частности липополисахариды эндотоксинов грамотрицательной микрофлоры толстой кишки. Стимулированные эндотоксином клетки мононуклеаров вырабатывают более 20 первичных медиаторов воспаления – интерлейкинов, среди которых провоспалительным эффектом обладают туморнекротизирующий фактор-a, интерлейкины-1b, -6, -8 и др. Под их влиянием в гепатоцитах происходит торможение активности монооксигеназ, нарушается сложная кооперация клеток мононуклеаров синусоидов с гепатоцитами, что в итоге приводит к замедлению в печени гидролиза эфиров холестерина, желчных кислот их экскреции вместе с другими компонентами желчи. В синусоидах печени происходит быстрая маргинация и адгезия нейтрофилов, экспрессия межклеточных адгезивных молекул (in trcellural adhesion molecule (ICAM-1)). Адгезивные интегрины являются рецепторами нейтрофилов, состоят из Мас-1 (CD-11b)(CD-18) и лимфоцитарного функция - ассоциированного антигена 1- (CD-11b)(CD-18). Повышенное поступление липополисахаридов, других эндотоксинов, кроме непосредственного влияния на обмен холестерина, желчных кислот нарушает суммарный синтез белка гепатоцитами. При этом в печеночных клетках наблюдается повреждение мембран и дегенерация органелл. Синусоидальные клетки и гепатоциты в своем взаимодействии связаны как структурно, так и функционально. Их функционирование осуществляется по принципу дублирования и взаимной поддержки. Кооперативные связи синусоидальных клеток, определяющих внутрипеченочный гомеостаз, подчинены «обслуживанию» гепатоцита, осуществляющего основные специализированные функции печени. При эндотоксемии наблюдается их пролиферация, хемотаксис и избыточная продукция компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и перицеллюлярно. Последствиями прогрессирования процесса является развитие перицеллюлярного 25... [стр. 14 ⇒]

Биология Chlamydia trachomatis. Микроорганизмы - возбудители хламидиозов выделены в самостоятельный порядок Chlamydiales, включающий одно семейство - Chlamydiaceae, содержащий один род Chlamydia, объединяющий четыре вида: Chlamydia trachom atis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci и Chlamydia pecorum. Если два последних патогенны для животных и птиц, то Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae являются возбудителями болезней человека, обладая тропизмом к цилиндрическому эпителию. В антигенном отношении Chi. trachomatis неоднородны и подразделяются на 15 серотйпов: серотипы L-l, L-2, L -3 - возбудители венерической лимфогранулемы, А, ВА, В и С - гиперэндемической трахомы, D, Е, F, G, Н, I, J, К - урогенитального хламидиоза и спорадических заболеваний глаз. Хламидии являются облигатными внутриклеточными паразитами и могут быть отнесены к высоко специализированным Грам-отрицательным бактериям, поскольку обладают сходной по строению с ними клеточной стенкой и мембраной. Но, в отличие от Грам-отрицательных бактерий, клеточная стенка хламидии не имеет мурамовых кислот. Кроме того, они представлены двумя формами, отличными друг от друга и именуемыми как элементарные тельца (ЭТ) и ретикулярные тельца (РТ). Элементарные тельца являются небольшими частицами размером ЗООнм, это экстрацеллюлярные формы, высоко инфекционны и окрашиваются по Гимзе в розовато-фиолетовый цвет. Клеточная стенка представлена жесткими трехслойными структурами, аналогичными по строению клеточным стенкам Грам-отрицательных бактерий. Размер ретикулярных телец 800-1200нм, они мало инфекционны и представляю^ собой внутриклеточные репродуктивные формы, окрашивающиеся по Гимзе в голубоватый цвет. Клеточная стенка их тоньше и нежнее, чем у элементарных телец, и более плотно прилегает к клеточной мембране, что позволяет осуществляться диффузии материала развивающихся включений. Элементарные тельца имеют большую электронную плотность, чем ядерный материал. Клеточная стенка хламидий содержит типичную для Грам-отрицательных бактерий наружную мембрану, содержащую белки наружной мембраны (outher membrane proteins - ОМР) и липополисахарид (ЛПС). Исследование химического состава липополисахарида всех видов хламидий позволило установить, что он содержит типичные для Грам-отрицательных бактерий компоненты. Однако, эндотоксиновая активность хламидийного ЛПС существенно ниже, чем у Грам-отрицательных бактерий, что является преимуществом для хламидий. Так как основная задача этого паразита не убивать клетки хозяина сразу, а установить долговременные взаимоотношения с ним. [стр. 375 ⇒]

Рис. 6. Влияние омега-3 ПНЖК в составе жирового концентрата из водорослей Dunaliella salina на транслокацию NF-kB внутрь ядра. Одноядерные клетки периферической крови инкубировались с добавлением или без концентрата омега-3 ПНЖК (20 мг/мл) в течение 24 ч с последующей 12-часовой обработкой бактериальными липополисахаридами, вызывающими активацию NF-kB. (A) Флуоресцентная микроскопия. Очевидно отсутствие транслокации NF-kB при предварительной обработке клеток посредством омега-3 ПНЖК. (Б) Количественная оценка внутриядерной транслокации NF-kB при обработке клеток липополисахаридами... [стр. 75 ⇒]

ФАГОЦИТТІК БЕЛСЕНДІЛІКТІ АНЫҚТАУ Фагоциттік жүйені бағалауға арналған ен информативті фагоциттік индекс, фагоциттік сан (нейтрофилдердін жұту кабілетін көрсетеді) және бактерицидтік индекс (нейтрофилдердін корыту кабілетін көрсетеді) болып табылады. Фагоциттік индекс (ФИ) — жалпы санынан фагоцитозға ұшыраған жасушалар салыстырмалы саны. Фагоциттік сан (ФС) — бір нейтрофилмен жұтылған бактериялардың немесе латекстін орташа саны. Сонымен қатар, спонтанды жэне белсендірілген фагоцитоз сынамалары латекстін бөлшегін колдану аркылы жүргізіледі. Латекс пен фагоцитоз нейтрофилдердін латекс бөлшегін жұтуға негізделген (адгезия, ұстап алу және толык жұту). Серпілісті жүргізу кезінде, шеткі каннан алынған лейкоциттерді латекс бөлшегінін суспензиясымен араластырады; калыптастырылған фагоцитоз серпілісін жүргізу кезінде алынған коспаға пирогенал ерітіндісін косады. 30 мин бойы 37 °С инкубацияланғаннан кейін жағынды дайындап, бекітілген және Романовский-Гимза бояуымен боялған жағындыда латексті жұткан нейтрофилдердін пайызын есептейді. Нитрокөк тетразолийдің қалпын ауыстыру сынамасы — НКТ-сынамасы оттегінің белсенді түрінін көмегімен кан лейкоциттері аркылы нитрокөк тетразолиін диформазанға қалыптастыруға негізделген. Бұл кезде фагоциттерде киллинг бактерияны ортактастыратын, нитрокөк тетразолиінің алғашындағы сары түсінің көк-күлгін түске (ядроішілік косындылар — диформазан түстері) өзгертетін ферменттердің кабілетін колданады. Серпілістің койылуы. Майсыз заттык әйнекке 0,02 мл 0,9% натрий хлорид ерітіндісін, 0,02 мл нейтрофилді және 0,02 мл 0,75% НКТ (нитрокөк тетразолиі) ерітіндісін жағады. Күштеме ретінде 1:10 ерітіндіде граммтеріс бактериясының Е. соіі коммерциялык липополисахаридін немесе пирогенал (липополисахарид 5. турһі) ерітіндісін колданады. Баска майсыз әйнекке 0,02 мл Л ПС, 0,02 мл нейтрофилдік коспасын және 0,02 мл 0,75% НКТ ерітіндісін жағады. 30 мин ылғалды камераға орналастырады. Жағынды дайындап, кұрғатып, бекітеді. 0,1% нейтралды кызыл ерітіндісімен бояйды. Калпы ауыскан НКТ (көк түсті диформазанға) грануласымен лейкоциттер пайызын есептеу аркылы нейтрофилді аныктайды. [стр. 545 ⇒]

1.2. Характеристика бактериальных токсинов Токсические вещества, синтезируемые бактериями, по своей химической природе относятся к белкам и липополисахаридам Первые, в зависимости от их связи со стромой бактериальной клеї ки, подразделяют на полностью секретируемые (экзотоксины), чаї тично секретируемые и несекретируемые. Несекретируемые токсины освобождаются в процессе разрушения бактериальной клетки. Однако белковые токсины предназначены не только для поражс ния клеток, тканей и органов человека. Возможно также их участие и метаболических реакциях самих бактерий-продуцентов. Липополисахариды (ЛПС) — эндотоксины — локализуются и клеточной стенке бактерий и освобождаются только после их разру шения (табл. 10.1). Наряду с ЛПС токсическими свойствами обладают пептидогли кан, тейхоевые кислоты, белки клеточной стенки грамположительны» бактерий (например, протеин А стафилококка). Белковые токсины. В настоящее время описано свыше 80 бак териальных токсинов, которые отличаются друг от друга по молеку лярной массе, химической структуре, клеточным «мишеням» макро организма и биологической активности. [стр. 195 ⇒]

В том случае, если активация комплемента по классическому пути происходит при участии иммунного комплекса эритроцит-антиэритроцитарный Ig, происходит гемолиз эритроцитов; если иммунный комплекс состоит из бактерии и антибактериального Ig, происходит лизис бактерий (бактериолизис). Таким образом, при активации комплемента классическим путем ключевыми компонентами являются С1 и СЗ, продукт расщепления которого СЗЬ активирует терминальные компоненты мембраноатакующего комплекса (С5-С9). Существует возможность активации СЗ с образованием СЗЬ при участии СЗ-конвертазы а л ь т е р н а т и в н о г о п у т и , т.е. минуя первые три компонента: C l, С4 и С2. Особенность альтернативного пути активации комплемента состоит в том, что инициация может происходить без участия комплекса антиген-антитело за счет полисахаридов и липополисахаридов бактериального происхождения — липополисахарида (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий, поверхностных структур вирусов, иммунных комплексов, включающих IgA и IgE. В альтернативном пути активации комплемента необходимо участие сывороточного белка, названного пропердином, который активен лишь в присутствии ионов Mg2+ и требует участия еще двух сывороточных белков: факторов В и D. Фактор D в активной форме является протеиназой, расщепляющей фактор В с образованием фрагмента ВЬ. Последний способен в комплексе с СЗЬ играть роль СЗ... [стр. 225 ⇒]

При этом распознаются не только антигенная детерминанта чужеродного антигена, но и структуры, относящиеся к антигенам МНС. В тех случаях, когда в условиях эксперимента антигенпрезентирующие клетки экспрессировали антигены МНС, не свойственные тому генотипу, к которому принадлежали Т-лимфоциты—носители антигенсвязывающего рецептора, распознавание оказывалось невозможным. Этот феномен, называемый ограничением, или рестрикцией по МНС, является важным свидетельством того, что для ответа на чужеродный антиген необходимо одновременное распознавание как номинального антигена, так и собственного антигена МНС. Распознавание антигена В-клетками. В-клетки распознают антигены с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов. В ходе взаимодействия В-клетки и антигена последний также может подвергаться процессингу. Такой процессированный антиген презентируется на поверхности В-клетки, где он доступен для распознавания активированным Т-хелпером. Следует заметить, что Т- и В-клетки распознают разные антигенные детерминанты одной и той же молекулы. В-клетка, как правило, не способна к самостоятельному ответу на антигенную стимуляцию. Для того чтобы В-клетка начала реагировать на антиген, ей необходимо получить второй сигнал от Т-хелпера. Антигены, иммунный ответ на которые невозможен без такого второго сигнала, называются тимусзависимыми. Важную роль во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов играет ряд поверхностных рецепторов, обеспечивающих передачу костимулирующих сигналов. Так, на поверхности В-клеток экспрессируется дифференцировочный антиген CD40, относящийся к тому же семейству молекул, что и фактор роста нервов, TNF и Fas. Вскоре после активации на мембране Т-клетки начинает экспрессироваться лиганд для CD40 (контррецептор) — CD40L. Взаимодействие CD40— CD40L стимулирует В-клеточную пролиферацию, а также индуцированную интерлейкином 4 (ИЛ-4) дифференцировку В-клеток. Контактные взаимодействия между Т- и В-лимфоцитами могут также стимулировать пролиферацию Т-клеток. Такая стимуляция осуществляется за счет взаимодействия CD28 и В7/ВВ1 (CD80). В7/ВВ1 экспрессируется на поверхности активированных В-клеток, а CD28 присутствует на мембране большинства Т-клеток. Взаимодействие между CD28 и В7/ВВ1 усиливает пролиферацию Тклеток, стимулирует продукцию цитокинов и образование цитотоксических Т-лимфоцитов, инициированных антигеном или митогеном. В некоторых случаях активация В-клеток возможна и без участия Т-клеток. Так, бактериальный липополисахарид в высоких концентрациях способен вызывать поликлональную активацию В-клеток. При этом антигенная специфичность иммуноглобулиновых рецепторов В-клетки не играет роли. При более низких концентрациях таких антигенов иммуноглобулиновые рецепторы пассивно концентрируют антиген на поверхности В-клетки, а собственная митогенная активность липополисахарида играет для В-клеток роль второго сигнала. Такие антигены получили название тимус-независимых антигенов типа I. Некоторые линейные антигены, медленно деградирующие в организме и имеющие часто повторяющуюся антигенную детерминанту (например, полисахариды пневмококков, Vi-антиген, поливинилпирролидон и некоторые другие), также способны стимулировать В-лимфоциты без участия Т-клеток. Эти антигены длительное время персистируют на мембране и в цитоплазме специализированных макрофагов краевого синуса лимфатического узла и маргинальной зоны селезенки. Эти антигены называются тимуснезависимыми антигенами типа II. Клональная селекция. Как уже отмечалось, наличие на поверхности лимфоцита специфического антигенсвязывающего рецептора не зависит от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет. Клетки, имеющие рецепторы одинаковой специфичности, являются представителями одного клона лимфоцитов. Такие клоны имеются как среди предшественников Т-хелперов, так и среди В-лимфоцитов. При попадании в организм чужеродного антигена происходит отбор (селекция) клонов, имеющих рецепторы, комплементарные детерминантам данного антигена. Только представители этих клонов получают «право» на дальнейшую дифференцировку. Такая дифференцировка получила название антигензависимой. 2.2. ФОРМИРОВАНИЕ ЭФФЕКТОРНОГО ЗВЕНА ИММУННОГО ОТВЕТА... [стр. 9 ⇒]

Реакция бласттрансформации основана на феномене активации лимфоцитов под влиянием стимулов (митогенов или антигенов) с последующей трансформацией их в бласты (большие делящиеся клетки). Эта реакция определяет пролиферативный потенциал изучаемых клеток. Реакцию осуществляют следующим образом (Новиков, Новикова, 1979; Jensen, Cristingen, 1981). К суспензии лимфоцитов или лейкоцитов крови (в последнее время чаще используют разведенную в 10-20 раз цельную кровь) приливают раствор митогена или антигена в концентрации, нетоксичной для клеток, но способной вызывать бласттрансформацию. Инкубируют в среде СО при 370С . По окончании культивирования эритроциты (в тех случаях, когда для реакции используют цельную кровь) лизируют и подсчитывают количество клеток, трансформировавшихся в бласты. Подсчет можно вести визуально в окрашенных мазках, однако морфологический метод учета может давать субъективные ошибки. Поэтому чаще учет результатов ведут по изменению радиоактивности культуры клеток в результате включения радиоактивного изотопа в клетки, вхо3 дящие в митотический цикл (например, H-тимидина), используя для этого автоматический сцинтилляционный счетчик. В качестве активаторов РБТЛ обычно используют фитогемагглютинин (ФГА), конканавалин А (Кон А), митоген лаконоса (МЛ), бактериальные липополисахариды (ЛПС), ферменты, стафилококковый экстракт и др. ФГА и Кон А стимулируют преимущественно Т-лимфоциты, поэтому до появления тестов розеткообразовання бласттрансформацию с этими митогенами использовали для количественной оценки популяции Т-клеток. Липополисахариды (например, Е. coli, сальмонелл и др.), антитела к иммуноглобулинам, очищенный белковый дериват туберкулина, декстраны стимулируют бласттрансформацию преимущественно В-клеток. Митоген лаконоса стимулирует клетки обоих типов. Таким образом, подбирая митогены, можно изучать функциональную активность отдельных субпопуляций лимфоцитов; подбирая оптимальные условия проведения реакции, можно в принципе давать количественную оценку содержания Т- и В-лимфоцитов в общей популяции. Однако реально такие условия подобрать весьма сложно, поскольку поведение плеток в многокомпонентной среде может быть неоднозначным. Так, в определенных условиях под действием ФГА могут трансформироваться в бласты В-клетки: надосадочная жидкость Т-клеточных культур вызывает бласттрансформацию В-лимфоцитов. Для оптимального протекания РБТЛ необходимо присутствие макрофагов, поэтому использовать высокоочищенные лимфоциты не рекомендуется. Постановка реакции и культивирование должны осуществляться в стерильных условиях. Поскольку оптимальные дозы антигенов и митогенов и время инкубации для каждого случая индивидуальны, то рекомендуется применять несколько доз стимуляторов (обычно, помимо оптимальной дозы, более низкую н более высокую) и разное время культивирования (Лебедев и др., 1976; Zieger et al., 1974), а на основании полученных данных строить кривые доза-эффект и время-эффект. К трансформации лимфоцитов в бласты может приводить также совместное культивирование клеток двух разных доноров (культивирование в смешанной культуре лимфоцитов, СКЛ). Для оценки результатов трансформации тестируемых клеток у стимулирующих клеток блокируют синтез ДНК (обработкой митомицином С или облучением) (Методы исследований в иммунологии, 1981). Уровень ответа в СКЛ зависит от генетических различий между индивидами, поэтому СКЛ широко используется для подбора оптимальных пар при трансплантации органов и тканей. Использование РБТЛ в клинике для количественной оценки субпопуляций лимфоцитов в настоящее время в значительной степени утратило свое значение в связи с появлением более простых методов (розеткообразования и мембранной иммунофлюоресценции с мечеными моноклональными антителами). Однако достаточно большим остается значение бласттрансформации для опрелеления физиологической активности (пролифера-тивного потенциала) клеток как на неспецифические активаторы (митогены), так и на специфические (антигены простейших, грибов, бактерий, вирусов, тканей организма), хотя и в этом случае велика роль неспецифического воздействия антигенов. Результаты неспецифической и специфической РБТЛ взаимно дополняют друг друга, поэтому рекомендуют ставить реакцию с набором тест- антигенов и митогенов. СКЛ имеет важ... [стр. 87 ⇒]

Наружная мембрана является мозаичной структурой, представленной липополисахаридами, фосфолипидами и белками. Внутренний слой ее представлен фосфолипидами, а в наружном слое расположен липополисахарид (ЛПС). Таким образом, наружная мембрана асимметрична. Л П С наружной мембраны состоит из трех фрагментов: • липида А — консервативной структуры, практически одинаковой у фамотрицательных бактерий; • ядра, или стержневой, коровой части (лат. core — ядро), относительно консервативной олигосахаридной структуры; • вы соковариабельной 0-специф ической цепи полисахарида, образованной повторяющимися идентичными олигосахаридными поел едовател ьностя ми. Л П С «заякорен» в наружной мембране липидом А, обуславливающим токсичность Л ПС и отождествляемым поэтому с эндотоксином. Разрушение бактерий антибиотиками приводит к освобождению большого количества эндотоксина, что может вызвать у больного эндотоксический шок. От липида А отходит ядро, или стержневая часть ЛПС. Наиболее постоянной частью ядра Л П С является кетодезоксиоктоновая кислота (З-деокси-О -манно-2-октулосоновая кислота). О-специфическая цепь, отходящая от стержневой части молекулы Л П С , обусловливает серогруппу, серовар (разновидность бактерий, выявляемая с помощью иммунной сыворотки) определенного штамма бактерий. Таким образом, с понятием Л П С связаны представления об 0-антигене, по которому можно дифференцировать бактерии. Генетические изменения могут привести к дефектам, «укорочению» Л П С бактерий и к появлению в результате этого «шероховатых» колоний R-форм. Белки матрикса наружной мембраны пронизывают ее таким образом, что молекулы белка, называемые поринами, окаймляют гидрофильные поры, через которые проходят вода и мелкие гидрофильные молекулы с относительной массой до 700 Да. Между наружной и цитоплазматической мембраной находится периплазматическое пространство, или периплазма, содержащая ферменты (протеазы, липазы , фосфатазы,... [стр. 37 ⇒]

Интерфероны обладают следующими свойствами: • иммуномодулирующим, • антипролиферативным, • противовирусным, что лежит в основе его применения . а-интерферон (тип 1) вырабатывается лейкоцитами крови под действием вируса или иного индуктора. Он имеет 25 подтипов. Получен рекомбинантный а-интерферон. К медицинскому применению разрешены следующие лекарственные формы рекомбинантного а-2-интерферона: реаферон, реальдирон (реферген), интрон А, лаферон (ИМБИГ НАН Украины). С иммуномодулирующей целью используются низкие дозы препаратов (до 1 млн. ME), для достижения антивирусного эффекта используют средние дозы (от 1 до 3 млн.МЕ). Противоопухолевой активностью обладают высокие дозы интерферонов (до 10 млн. ME). Побочные реакции: гриппоподобные симптомы, кожные высыпания, зуд, лейкоците-, тромбоцитопения. Применение высоких доз препаратов может привести к развитию изменений со стороны ЦНС. У больных сердечнососудистыми заболеваниями применение а-2-интерферонов контролируется ЭКГ. Леикинферон — комплекс цитокинов, продуцируемых лейкоцитами донорской крови под воздействием непатогенных вирусов. Содержит смесь природных лейкоцитарных аинтерферонов с ФНО и ИЛ-1. Действует на вирусную и бактериальную инфекции, повышает хелперно-супрессорный индекс за счёт повышения Т-хелперов, повышает активность ЕК, усиливает продукцию иммуноглобулинов А, М, G. Широко применяется в комплексном лечении хронических заболеваний лёгких, мочеполовой системы, онкоза болеваниий, хрониосепсиса, в гематологии. Разовая доза 10000 ME внутримышечно 2 раза в день на протяжении от 10 дней до 1 месяца. р-интерферон получают из культивируемых фибробластов или бактериальных, дрожжевых и животных клеток с помощью рекомбинантных ДНК. Он блокирует синтез коллагена в фибробластах, усиливает экспрессию антигенов HLA 1 класса и эффекторные механизмы иммунного ответа за счёт активации ЕКК, цитотоксичности макрофагов и фагоцитоза, играет ключевую роль в регуляции пролиферации и функционального состояния макрофагов, преимущественно тканевых. Фрон (Швейцария), Ферон (Япония). у-интерферон — более активный чем а и Р — интерфероны. Обладает также противовирусным и антипролиферативным действием. Главным продуцентом у-интерферона являются Т-хелперы. Наряду с ними в этом процессе принимают участие Т-киллеры, макрофаги, спленоциты, для которых наиболее адекватным стимулятором служат бактериальные липополисахариды, эндотоксины и др. компоненты бактерий и вирусов. Эффекты у-интерферона носят иммунорегуляторный характер. Он повышает степень экспрессии на клетках антигенов HLA 1 и 2 классов, что ведёт к активации процессинга антигенов, ГЗТ, естественного киллинга, анти телозависимой клеточной цитотоксичности, пролиферации Т-лимфоцитов, повышению уровня антителопро дукции и др. Также у-интерферон подавляет синтез коллагена в фибробластах, усиливает микробицидную и противоопухолевую активность макрофагов, вызывает дифференцировку клеток миеломоноцитарного ряда. При острых воспалительных процессах целесообразно кратковременное применение высоких доз гамма-интерферона, при хронических — длительное использование умеренных доз повторными циклами. Имукин — препарат у-интерферона. Применяется при вирусных заболеваниях, в онкологии, аллергиях (подавляет продукцию Ig E), при хронических гепатитах, герпесе Zoster, при кондиломах и тяжелых инфекциях у детей. Выпускается в ампулах по 3 млн. ME. Индукторы эндогенного интерферона: тактивин, культура молочнокислых бактерий, различные антиоксиданты, гидролизат гомогената лука и огурцов, фасоль, калина, чеснок и др. Интерлейкины Интерлейкин-1. Впервые описан как эндогенный пироген. Стимуляторами синтеза ИЛ-1 являются бактериальные вакцины, бактериальные липополисахариды, ультрафиолетовое облучение, ретиноевая кислота, этиохола нолон, у-интерферон, тафтсин. Ингибиторами синтеза ИЛ-1 служат все противовоспалительные средства, циклоспорин А, полимиксин В, акти номицин и циклогексамид, индометацин. Интерфероны в больших дозах снижают выработку ИЛ-1 моноцитами человека, в то время как малые дозы стимулируют его продукцию. [стр. 57 ⇒]

Применяется при различных иммунодефицитньгх состояниях: онкозаболеваниях, первичных и вторичных им мунодефицитах, лейкозах, у ослабленных больных, у детей, а также с целью профилактики послеоперационных осложнений у лиц с повышенным риском развития гнойновоспалительных процессов. Бронхомунал (" ЛЕК ", Любляна) — препарат лиофилизированных бактерий, которые чаще всего вызывают инфекционные процессы дыхательных путей и носоглотки. Выпускается в капсулах по 7 мг и 3,5 мг лиофилизированного лизата бактерий. Назначается по 1 капсуле в день от 10 до 30 дней в острый период заболевания или по 1 капсуле в день на протяжении 10 дней в месяц в течение 3 месяцев как профилактика рецидива бронхита, тонзиллита, отита, синусита, фарингита, ларингита. Рибомунил (P.Fabre Medicament, Франция) — препарат из рибосом и протеогликанов мембранной части клебси елл и других бактерий, наиболее частых причинных агентов воспалительных заболеваний носоглотки и уха. Препарат способствует формированию стойкого иммунитета к инфекционным агентам и обеспечивает длительную ремиссию в случаях хронического бронхита, ринита, ангин, отитов. Препарат можно сочетать с приёмом антибиотиков. Протеогликаны клебсиелл осуществляют немедленную защиту против вирусов, микробов и грибов посредством: - активации полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов; - повышения синтеза медиаторов иммунной системы (а-интерерон, интерлейкины 1 и 6); - поликлональной стимуляции Т- и В-лимфоцитов, активация К- и ЕК-клеток. Долгосрочная защита от ЛОР-инфекций и бронхолегочних инфекций обеспечивается рибосомами пневмококка, стрептококка, клесиеллы, hemophilus influenzae посредством активации специфической защиты и стимуляции иммунологической памяти. Назначается: 1 месяц — по 3 таблетки в день утром натощак 4 дня в течение трех недель; 2-5 месяц — по 3 таблетки в день на протяжении 4 дней каждого месяца. Микробные липополисахариды грамотрицательных бактерий. Обладают способностью повышать температуру тела человека до 37,5-38°С за счёт продукции интерлейкина-1, стимулируют функцию лейкоцитов, макрофагов, усиливают презентацию антигенов В-лимфоцитами, что повышает уровень антителопродукции, также увеличивают продукцию неспецифических гуморальных факторов иммунитета (эндогенного интерферона, компонентов комплемента и др.). Липополисахариды обладают способностью как активировать, так и угнетать активность иммунокомпетентных клеток. Отрицательное угнетающее влияние может проявиться при частом введении препаратов или при назначении чрезмерно высоких доз. Показания к применению. Бронхолегочные заболевания, включая туберкулез; генерализованная и локальная стафилококковая инфекция. Противопоказания. Тяжелая патология сердечно-сосудистой системы, нарушения деятельности ЦНС. Пирогенал — препарат получен из культуры Pseudomonas aeruginosa. В его состав входит липополисахарид данной культуры микроорганизмов. Лечение пирогеналом начинают с внутримышечных инъекций 25-50МПД (минимальная пирогеналовая доза). В связи с обилием осложнений пирогенал теперь используют все реже. Продигиозан вводят внутримышечно в дозах 50-100 мкг на 1 инъекцию, всего 3-4 инъекции на курс лечения, а также интраназально по 0,5 мл в обе ноздри 3 раза с интервалом 4-6 суток; в виде аэрозолей препарат назначают по 2 — 5 мл 2 раза в неделю. Натрия нуклеинат является стимулятором лейкопоэза и антиинфекционной резистентности организма за счёт стимуляции энергетического обмена в клетках макрофагальной системы. Он является хемоаттрактантом для лейкоцитов и лимфоцитов, усиливая их миграцию с одновременным повышением содержания АТФ, АДФ, АМФ и МАО. Действие на Т- и В-лимфоциты опосредовано через активацию макрофагов и выражается в повышении титра антител, улучшения кооперации клеток в иммунном ответе. Применение нуклеината натрия показано при лечении хронического паротита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, осложнениях бронхиальной астмы, хроническом вирусном гепатите. Дозы: внутрь по 0,1-0,25-0,5 г 3-4 раза в день 10-20 дней. Для внутримышечного или подкожного введения 5-10 мл 2 или 5% раствора. [стр. 59 ⇒]

Адъюванты принято делить на простые и сложные исходя из того, одно это вещество или смесь нескольких веществ. В практике в зависимости от ситуаций используются многие простые и сложные адъюванты, но наиболее известными и широко применяемыми для получения иммунных сывороток являются полный и неполный адъюванты Фрейнда. Неполный вариант этого адъюванта включает липополисахариды Myco-bacterium tuberculosis, ланолин (он же шерстяной воск – смесь жирных кислот, многоатомных спиртов и их эфиров, получаемая из шерсти овец), вазелиновое масло, эмульгаторы Твин-80 или Арцел А. Полным такой адъювант становится при добавлении культуры БЦЖ (BCG, от bacillus Calmette-Guerin – бацилла Кельмета-Герена), применяемой в качестве живого вакцинного препарата для профилактики туберкулеза. Оба варианта производятся промышленно и поставляются в лаборатории, где осуществляется иммунизация с целью получения сывороток. Следует отметить, что неспецифическое стимулирование иммунной системы адъювантами находит применение и в профилактике инфекционных заболеваний. Многие химические вакцинные препараты производят сорбированными на гидроксиде или фосфате алюминия не только для лучшего хранения, но и для придания им способности дополнительно стимулировать иммунную систему. Считается также, что более продолжительный и эффективный искусственный активный иммунитет после применения живых или убитых вакцин в сравнении с некоторыми химическими является следствием наличия в составе первых бактериальных липополисахаридов и нуклепротеидов, обладающих адъювантными свойствами. Полученные путем иммунизации животных суспензии антител в настоящее время называют поликлональными антителами. Действительно, зная о том, как именно представляется поливалентный антиген иммунной системе, можно предполагать, что в организме формируется множество клонов плазматических клеток. Для защиты организма от данного антигена такой ответ является наиболее выгодным и эффективным, однако для применения таких антител в реакциях in vitro их многообразие может быть нежелательным. В частности, известно, что многие близкородственные бактерии обладают практически одинаковыми антигенами или антигенными детерминантами. Это приводит к так называемым перекрестным реакциям, когда агглютинат или преципитат образуется при смешивании поликлональных антител с антигенами (клетками или моле120... [стр. 121 ⇒]

На молекуле антигена могут находиться несколько эпитопов, что определяет его валентность, т.е. способность присоединять соответствующее количество молекул антител. Часто на поверхности молекулы находятся несколько эпитопов разной специфичности, причем занимают они лишь определенные места, в которых наиболее вероятно их взаимодействие с антителом. Все антигены можно разделить на экзогенные, попадающие в организм из внешней среды и эндогенные (аутологичные). Среди экзогенных выделяют инфекционные и неинфекционные антигены. Инфекционные антигены – это антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Существуют следующие разновидности бактериальных антигенов: – группоспецифические (встречаются у разных видов одного рода или семейства); – видоспецифические (у различных представителей одного вида); – типоспецифические (определяют серологические варианты). В зависимости от локализации в бактериальной клетке различают: К-АГ – гетерогенная группа наиболее поверхностных, капсульных антигенов бактерий. Характеризуют групповую и типовую принадлежность бактерий. Они находятся в капсуле и связаны липидным фрагментом с поверхностным слоем липополисахарида клеточной стенки. Встречаются вариации в строении этого антигена внутри вида, определяющие серовар. Разновидностью К-АГ является поверхностный Vi-АГ. Он ответственен за персистенцию возбудителя у бактерионосителей. О-АГ – полисахорид, входящий в состав липополисахарида клеточной стенки бактерий. По нему различают много серовариантов бактерий одного вида. Липополисахарид клеточной стенки является эндотоксином. Он вызывает активацию макрофагов, выделение ими ИЛ-1, ФНО и других цитокинов, поликлональную тимуснезависимую активацию В-лимфоцитов и синтез антител, дегрануляцию гранулоцитов, агрегацию тромбоцитов. В больших дозах угнетает фагоцитоз, вызывает токсикоз, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, тромбозы, эндотоксический шок; входит в состав иммуностимуляторов (продигиозан, пирогенал). К О-АГ следует относить тейхоевые и липотейхоевые кислоты и пептидогликаны клеточной стенки Н-АГ входит в состав бактериальных жгутиков. Антигенами бактерий являются также их экзотоксины, рибосомы и ферменты. У грибов в качестве антигенов выступают полисахариды клеточной стенки, плазматические и ядерные белки, ферменты. У вирусов имеются суперкапсидные АГ (поверхностные оболочечные, белковые, гликопротеидные), капсидные и нуклеопротеидные (сердцевинные) АГ. Антигены гельминтов и других паразитов сложны по строению и содержат большое количество полисахаридных и белковых молекул. Анти... [стр. 29 ⇒]

Кризис может привести к коллапсу от острой сердечной недостаточности. Этиологические факторы лихорадки Лихорадка вызывается особыми веществами – пирогенами. Они делятся на инфекционные и неинфекционные. К инфекционным относятся липополисахариды микробов, их экзо- и эндотоксины, вирусы, риккетсии; к неинфекционным – клетки чужеродного трансплантата, продукты распада собственных тканей, цитокины, комплексы антиген-антитело, аллергены. По происхождению все пирогены делятся на экзопирогены (бактерии, вирусы, простейшие, актиномицеты и продукты их жизнедеятельности или отдельные их компоненты) и эндопирогены (клеточно-тканевые). Бактериальные экзопирогены по химическому строению – это высокомолекулярные липополисахариды. Им присущи следующие качества: 1) экзопирогены вызывают лихорадку опосредованно через образование эндогенных пирогенов, поэтому лихорадка развивается через 45–60 мин и достигает максимума через 3–4 ч; 2) экзопирогены не токсичны; 3) термоустойчивы (для их разрушения необходимо автоклавирование в течение 1–2 ч при 200 С); 4) не аллергенны; 5) не антигенны; 6) являются гаптенами, и для приобретения антигенных свойств они должны соединиться с белками клеток и тканей; 7) при ежедневном введении после 5–6 инъекций к экзопирогенам возникает толерантность и лихорадка не развивается; 8) экзопирогены вызывают ряд защитных эффектов. Функцию эндогенных пирогенов в организме выполняют провоспалительные цитокины (IL-1, IL-1, IL-6, TNF-, TNF-) и интерфероны, их источником являются нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты и другие ядросодержащие клетки организма. Продукция эндогенных пирогенов усиливается не только под действием экзогенных пирогенов, но и при повреждении клеток и тканей в условиях развития воспаления, действия токсинов, изменения pH в кислую сторону (ацидоз) и др. Свойства эндогенных пирогенов: 1) вырабатываются только живыми клетками, являются по строению веществами белковопептидной природы; 2) не устойчивы к нагреванию – разрушаются при температуре, вызывающей коагуляцию белка (60–70 С); 3) не вызывают толерантности; 4) температурная реакция на эндопирогены развивается через 10–15 мин. Максимум подъема температуры после вве... [стр. 113 ⇒]

Третий вариант гуморального иммунного ответа развивается на тимуснезависимые антигены без участия Т-хелперов. К тимуснезависимым антигенам относятся бактериальные гетерополисахариды, харатеризующиеся жесткой структурой и наличием часто повторяющихся антигенных детерминант (например, пневмококковый полисахарид); бактериальные липополисахариды, обладающие адъювантным действием (например, липополисахарид E. coli); некоторые синтетические антигены. В ответе на эти антигены участвуют минорные субпопуляции В-клеток: В1-лимфоциты и В-лимфоциты маргинальной зоны селезенки. Th17-тип иммунного ответа. Th17-клетки – субпопуляция Тхелперов, открытая несколько лет назад. Свое название эти клетки получили в связи с тем, что они продуцируют IL-17A, E (или IL-25) и F, относящиеся к семейству IL-17 (которое помимо названных цитокинов включает IL-17B, C и D). Помимо этого Th17-клетки продуци136... [стр. 137 ⇒]

Другие цитокины лимфоцитарного происхождения, в частности интерферон-гамма, способны активировать макрофаги: повысить их микробицидность и цитотоксичность. Такие активированные макрофаги выполняют функции основных эффекторных клеток клеточно-опосредованного иммунного ответа. Макрофаги также принимают участие в эффекторной фазе гуморального иммунного ответа, захватывая и уничтожая патогенные бактерии, опсонизированные специфическими антителами и комплементом. Для этого на мембране макрофагов экспрессированы специальные рецепторы для иммуноглобулинов FcR и для комплемента - CR1 [34]. Макрофаги постоянно созревают из циркулирующих в крови моноцитов, имеющих костномозговое происхождение. Покидая кровяное русло, созревающие макрофаги мигрируют в различные ткани организма. В легких они представлены альвеолярными макрофагами. Большое количество макрофагов находится в соединительной ткани, в лимфоузлах и лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, в том числе со слизистыми воздухоносных путей. Обновление тканевых макрофагов происходит в основном за счет рекрутирования моноцитов из крови [42]. Макрофаги принимают самое активное участие в неспецифической защите от патогенных микроогранизмов, в раннем воспалительном ответе на инфекцию, в «запуске» специфического иммунного ответа, в клеточноопосредованном иммунном ответе. В очаге острого воспаления в первые часы моноциты/макрофаги составляют менее 5% инфильтрирующих клеток, значительно уступая по численности гранулоцитам, однако через 2448 часов от начала воспаления макрофаги становятся доминирующими клетками инфильтрата, приходя на смену быстро погибающим нейтрофилам [9]. На мембране макрофагов экспрессированы различные рецепторы для захвата микроорганизмов: макрофагальный маннозный рецептор (ММR), scavenger-рецептор (MSR), рецепторы для бактериального липополисахарида (CD14). MMR опосредует захват многих микроорганизмов: Mycobacteria, Leishmania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa и др. Через MSR идет эндоцитоз модифицированных липопротеинов при превращении макрофага в пенистую клетку. Через те же MSR мгут фагоцитироваться большинство бактерий как Грам-положительных, так и Грам-отрицательных. Однако влияние бактериального липополисахарида (ЛПС) на макрофаги опосредовано специальным рецептором CD14. Экспрессия этого рецептора повышается на макрофагах при воспалении и иммунном ответе. Возможно участие CD14 в процессе адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам, 32... [стр. 30 ⇒]

Развитие хронической инфекции может быть связано с персистенцией C. pneumoniae в альвеолярных макрофагах или клетках эндотелия сосудов, при этом их структурные компоненты, такие как липополисахариды, могут попадать в кровоток с последующей индукцией цитокинов, что приводит к хроническому воспалению эндотелия сосудов. In vitro на клеточных культурах С. pneumonia стимулирует продукцию β-ИЛ-1, ИФН-γ и ФНО-α (фактор некроза опухоли), а также ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение уровня медиаторов иммунного ответа усиливает местный воспалительный ответ на С. pneumonia. Цитокиновый ответ на проникновение С. pneumonia, по-видимому, может играть роль в развитии локального воспаления в местах инфекции — сосудах. По данным морфологических исследований, проведенных в Финляндии и США, при остром инфаркте миокарда в 70 % случаев были обнаружены хламидийные липополисахариды в атеромах коронарных артерий и аорты при инфаркте миокарда. Показана большая статистически значимая связь между частотой обнаружения антител к C. pneumoniae и атеросклерозом коронарных и каротидных артерий, в связи с чем выдвинута концепция роли C. pneumoniae в патогенезе коронарной болезни. Показана возможность инфицирования и размножения С. pneumonia в клетках-мишенях атеросклероза (эндотелий, макрофаги, мышечные клетки) в опытах in vitro при исследовании эндотелиальных клеток сосудов человека, а также при моделировании инфекции у животных. Отмечено, что хламидийный белок теплового шока (Hsp 60) обнаруживается в атеросклеротической бляшке в значительном количестве вместе с аналогичным эндогенным белком человека. Этот белок может являться активным важную роль в атерогенезе, стимулируя выработку макрофагами ФНО-α и экспрессию металлопротеиназ, желатиназы 92 кДа и способствуя разрушению тканей сосудов. Необходимо отметить, что персистенция С. pneumonia в мононуклеарных клетках плохо изучена. Имеется ряд сообщений, подтверждающих присутствие ДНК С. pneumonia в периферийных мононуклеарных клетках крови у пациентов с коронарной недостаточностью, причем чаще у курильщиков. Таким образом, можно предположить, что С. pneumonia способна участвовать в локальном иммунном ответе и через инфицированные макрофаги расширять зоны атеросклеротических повреждений. В настоящее время имеются исследования, указывающие на возможную этиологическую роль C. pneumoniae в развитии бронхиальной астмы и реактивного артрита. Острая инфекция респираторного тракта, вызываемая С. pneumonia, может привести к развитию хронического астматического процесса из-за дальнейшей возможной хронизации инфекционного процесса и продуцирования в легких хламидийных компонентов, обладающих аллергенным свойством. К л и н и к а . Инкубационный период составляет приблизительно 21–30 дней, в среднем 28 дней (21 день для семейных пар). Для инфекции характерно клиническое течение средней тяжести, но возможно и тяжелое с летальным исходом. Тяжелое течение чаще наблюдается у пожилых и у лиц с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и респираторного тракта. Описаны спорадические случаи, эпидемические (особенно в закрытых коллективах) и внутрибольничные вспышки. Кроме того, С. pneumonia способна вызывать тяжелые заболевания нижних дыхательных путей у ВИЧ-инфицированных больных. Не исключено, что С. pneumonia отягощает патогенез хронического бронхита. Выявление специфических IgA в сыворотке, специфических секреторных IgA и ДНК в слюне свидетельствует о возможности присутствия данного возбудителя в легких более чем у 50 % больных хроническим бронхитом, особенно у... [стр. 329 ⇒]

Практикум по инфекционным болезням По своей химической структуре экзогенные пирогены являются липополисахаридами и входят в состав эндотоксинов бактериальных клеток. Известно, что липополисахариды активны для человека в малых дозах: 1-2 мкг на 1 кг массы тела вызывают лихорадку, длящуюся 5-6 часов. Лихорадка от действия экзотоксинов (коринебактерий дифтерии, гемолитического стрептококка и др.) развивается через определенный латентный период (3-6 часов). Пирогенное действие экзотоксины проявляют через повреждение клеточно-тканевых структур с последующим образованием эндогенов. При инфекционных болезнях и воспалительных процессах источником эндогенных пирогенов могут стать поврежденные клетки и ткани экссудата, измененные белки, нейтрофильные гранулоциты и т. д. Наиболее изучен лейкоцитарный пироген. Эндогенный пироген продуцируется гранулоцитами при фагоцитозе бактерий, вирусов, при контакте с бактериальными пирогенами, циркулирующими в крови. Это белок, содержащий 1 % полисахарида. Под влиянием этого вещества через 10-15 мин, после контакта с микроорганизмами высвобождается пирогенный фактор и под его воздействием происходит повышение температуры. Среди причин, обусловливающих возникновение лихорадки, кроме инфекционных заболеваний, могут быть продукты распада белков при некрозе, при переломах костей, инфаркте миокарда, гематомах, апоплексии, рентгеновском облучении, гемолизе. Именно эти вещества вызывают длительное, упорное повышение температуры. Стойкое повышение температуры наблюдается при злокачественных опухолях. Кроме них имеют значение экзогенные вещества: медикаментозные препараты, аллергены. Причиной церебральной лихорадки является непосредственное раздражение теплового центра, что отмечается при заболеваниях гипоталамуса, опухолях, сотрясениях, контузиях головного мозга и т. д. Описана и лихорадка гормональной природы (гипертиреоз), повышение температуры у части женщин перед менструацией. Иногда имеет место неЙровегетативное повышение температуры у лиц с лабильной вегетативной нервной системой. Патогенез лихорадки обутсловлен нарушением нейрогуморальной регуляции теплообразования и теплоотдачи, возникающих, как показано выше, под влиянием микробных токсинов и пирогенных веществ, образующихся при распаде тканей, лейкоцитов и других компонентов. В норме продукция и отдача тепла уравновешиваются, что поддерживает температуру тела человека около 37’С. [стр. 31 ⇒]

Микробные адъюванты Впервые Г. Рамон (1925) использовал бактерии, обладающие пирогенными свойствами, для стимуляции антителообразования к дифтерийному и столбнячному анатоксинам. Сильными адъювантными свойствами обладают многие микроорганизмы (M. tuberculosis, C. parvum, B. pertussis, Nocardia, L. monocytogenes) и их фракции (липополисахарид, пептидогликан, липид А и др.). Корпускулярные вакцины или вакцины, содержащие фракции из этих возбудителей, также оказывают выраженное неспецифическое иммуномодулирующее действие на иммунный ответ к другим антигенам. Это влияние микробов, их продуктов или фракций объясняется стимуляцией разнообразных функций клеток (миграции, митоза, фагоцитоза, секреции цитокинов и др.), что создает благоприятный фон для развития иммунитета. В качестве адъювантов могут быть использованы микробные клетки, их лизаты, мембранные и рибосомальные фракции. Адъювантами могут быть грибковые гликаны, оказывающие антимикробное и противоопухолевое действие благодаря активации макрофагов и синтеза монокинов, липополисахариды энтеробактерий, действующие преимущественно на В-клетки и макрофаги, белки, пептидогликаны и нуклеотиды, имеющие различные механизмы стимулирующего действия на иммунитет. На основе этих субстанций производится несколько коммерческих препаратов. Одним из них является мурамилдипептид (N-ацетил мурамил-L аланил-Д изоглутамин). Он представляет собой минимальную единицу стенки микробактерий, обладающую иммуностимулирующим свойством. Известны сотни производных мурамилдипептида. Большинство из них стимулируют гуморальный иммунитет. Мурамилдипептид, эмульгированный в масле, активирует клеточный иммунитет. [стр. 258 ⇒]

Антитела к возбудителю инфекции редко обнаруживаются у детей до 5 лет, доля их возрастает среди подростков, достигая более 50 % у лиц в возрасте 20-30 лет и еще более повышается у лиц пожилого возраста. В менее развитых странах Азии и Африки инфекция, обусловленная C.pneumoniae наблюдается и у детей в возрасте до 5 лет. Имеются сведения о том, что инфекция, вызванная C.pneumoniae, наиболее часто встречается у мужчин среднего и пожилого возраста и может принимать хроническое течение, при этом заражение обычно происходит в детстве в густонаселенных районах или во время службы в армии. Предполагается, что каждый человек в течение жизни инфицируется этим микроорганизмом, в большинстве случаев даже неоднократно. После инфицирования антитела к антигенам С.pneumonia сохраняются в течение 3-5 лет. К 20 годам более 50% населения развитых стран имеют антитела к данному возбудителю, при этом титры антител к С.pneumonia, часто значительно превышают титры антител к С.trachomatis. Однако вопрос развития иммунитета к С.pneumonia требует дальнейшего изучения. Необъяснимым остается факт более высокого выявления антител у мужчин старше 20 лет по сравнению с женщинами. Через 10-50 лет после первичного инфицирования могут развиваться тяжелые осложнения, связанные с поражением сосудов. Патогенез Патогенез пневмохламидиоза изучен недостаточно. Входными воротами инфекции, так же как и при орнитозе, служат дыхательные пути. Однако при этом поражаются и слизистые оболочки верхних дыхательных путей, придаточных пазух носа. В дальнейшем возможно проникновение возбудителя в кровь и появление симптомов интоксикации. Попадая в кровь, возбудитель способен вызывать разнообразную экстрапульмональную патологию, становясь причиной кардитов, артритов и т. д. Развитие хронической инфекции может быть связано с персистенцией C.pneumoniae в альвеолярных макрофагах или клетках эндотелия сосудов, при этом их структурные компоненты, такие как липополисахариды, могут попадать в кровоток с последующей индукцией цитокинов, что приводит к хроническому воспалению эндотелия сосудов. In vitro на клеточных культурах С.pneumonia стимулирует продукцию бета-интерлейкина-1, гамма-интерферона и альфа-TNF, а также интерлейкина-8 и интерлейкина6. Увеличение уровня медиаторов иммунного ответа усиливает местный воспалительный ответ на С.pneumonia. Цитокиновый ответ на проникновение С.pneumonia, по-видимому, может играть роль в развитии локального воспаления в местах инфекции - сосудах . По данным морфологических исследований, проведенных в Финляндии и США, при остром инфаркте миокарда в 70% случаев были обнаружены хламидийные липополисахариды в атеромах коронарных артерий и... [стр. 413 ⇒]

В т о р о й путь повреждения тканей при инфекционных заболеваниях связан главным образом с бактериями. Бактериальные повреждения клеток зависят от способности бактерий прилипать к клетке хозяина или проникать в нее либо выделять токсины. Прилипание бактерий к клеткам хозяина обусловлено наличием на их поверхности гидрофобных кислот, способных связываться с поверхностью всех эукариотных клеток. В отличие от вирусов, способных проникать в любые клетки, факультативные внутриклеточные бактерии поражают главным образом эпителиальные клетки и макрофаги. Многие бактерии атакуют интегрины клеток хозяина — белки плазматической мембраны, которые связывают комплемент или белки внеклеточного матрикса. Некоторые бактерии не могут пенетрировать клетки хозяина непосредственно, но проникают в эпителиальные клетки и макрофаги с помощью эндоцитоза. Многие бактерии способны размножаться в макрофагах. Бактериальный эндотоксин представляет собой липополисахарид, являющийся структурным компонентом наружной оболочки грамотрицательных бактерий. Биологическая активность липополисахарида, проявляющаяся способностью вызывать лихорадку, активировать макрофаги и индуцировать митогенность В-клеток, обусловлена наличием липида А и Сахаров. С ними связан также выброс цитокинов, включая фактор некроза опухоли и интерлейкин-1, клетками хозяина. Бактерии секретируют различные ферменты (лейкоцидины, гемолизины, гиалуронидазы, коагулазы, фибринолизины). Роль бактериальных экзотоксинов в развитии инфекционных болезней точно установлена. Известны и молекулярные механизмы их действия, направленные на разрушение клеток организма хозяина. Третий путь повреждения тканей при инфекциях — развитие иммунопатологических реакций — характерен как для вирусов, так и бактерий. Микроорганизмы способны ускользать от иммунных механизмов защиты хозяина благодаря недоступности для иммунного ответа; резистентности и комплементсвязанному лизису и фагоцитозу; изменчивости или утрате антигенных свойств; разви тию специфической или неспецифической иммуносупрессии. ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ОТВЕТ НА ИНФЕКЦИЮ... [стр. 5 ⇒]

Эндотелиальные клетки. Эти оседлые клетки образуют стенку синусоидов. Фенестрированные участки эндотелиальных клеток (фенестры) имеют диаметр 0,1 мкм (см. рис. 1-16) и образуют ситовидные пластинки, которые служат биологическим фильтром между синусоидальной кровью и плазмой, заполняющей пространство Диссе. Эндотелиальные клетки имеют подвижный цитоскелет, который поддерживает и регулирует их размеры [11]. Эти «печёночные сита» фильтруют макромолекулы различного размера. Через них не проходят крупные, насыщенные триглицеридами хиломикроны, а более мелкие, бедные триглицеридами, но насыщенные холестерином и ретинолом остатки могут проникать в пространство Диссе [16]. Эндотелиальные клетки несколько различаются в зависимости от расположения в дольке. При сканирующей электронной микроскопии видно, что количество фенестр может значительно уменьшаться с образованием базальной мембраны [22]; особенно ярко эти изменения проявляются в зоне 3 у больных алкоголизмом. Синусоидальные эндотелиальные клетки активно удаляют из кровообращения макромолекулы и мелкие частицы с помощью рецепторно-опосредованного эндоцитоза [40]. Они несут поверхностные рецепторы к гиалуроновой кислоте (главный полисахаридный компонент соединительной ткани), хондроитинсульфату и гликопротеину, содержащему на конце маннозу, а также рецепторы типа II и III к фрагментам Fc IgG и рецептор к белку, связывающему липополисахариды [37]. Эндотелиальные клетки выполняют очистительную функцию, удаляя ферменты, повреждающие ткани, и патогенные факторы (в том числе микроорганизмы). Кроме того, они очищают кровь от разрушенного коллагена и связывают и поглощают липопротеины. Звёздчатые клетки печени (жирозапасающие клетки, липоциты, клетки Ито). Эти клетки расположены в субэндотелиальном пространстве Диссе. Они содержат длинные выросты цитоплазмы, некоторые из которых тесно контактируют с паренхиматозными клетками, а другие достигают нескольких синусоидов, где могут участвовать в регуляции кровотока и, таким образом, влиять на портальную гипертензию [6]. В нормальной печени эти клетки являются как бы основным местом хранения ретиноидов; морфологически это проявляется в виде жировых капель в цитоплазме. После выделения этих капель звёздчатые клетки становятся похожими на фибробласты. Они содержат актин и миозин и сокращаются при воздействии эндотелина-1 и вещества Р [36]. При повреждении гепатоцитов звёздчатые клетки утрачивают жировые капли, пролиферируют, мигрируют в зону 3, приобретают фенотип, напоминающий фенотип миофибробластов, и вырабатывают коллаген типа I, III и IV, а также ламинин. Кроме того, они выделяют протеиназы клеточного матрикса и их ингибиторы, например тканевый ингибитор металлопротеиназ (см. главу 19) [4, 23]. Коллагенизация пространства Диссе приводит к снижению поступления в гепатоцит субстратов, связанных с белком [46]. Ямочные клетки. Это очень подвижные лимфоциты — естественные киллеры, прикреплённые к обращённой в просвет синусоида поверхности эндотелия [10]. Их микроворсинки или псевдоподии проникают сквозь эндотелиальную выстилку, соединяясь с микроворсинками паренхиматозных клеток в пространстве Диссе. Эти клетки живут недолго и обновляются за счёт лимфоцитов циркулирующей крови, дифференцирующихся в синусоидах [43]. В них обнаруживаются характерные гранулы и пузырьки с палочками в центре. Ямочные клетки обладают спонтанной цитотоксичностью по отношению к опухолевым и инфицированным вирусом гепатоцитам. Взаимодействия синусоидальных клеток Между клетками Купфера и эндотелиальными клетками, как и между клетками синусоидов и гепатоцитами, происходит сложное взаимодействие. Активация клеток Купфера липополисахаридами подавляет поглощение гиалуроновой кислоты эндотелиальными клетками. Этот эффект, возможно, опосредуется лейкотриенами [12]. Образованные клетками синусоидов цитокины могут как стимулировать, так и подавлять пролиферацию гепатоцитов [26]. Внеклеточный матрикс... [стр. 19 ⇒]

Иммунный ответ на внедрение микроорганизма представлен следующими реакциями: активацией макрофагов; локальным образованием секреторного IgA (период полураспада 58 дней); активацией клеточного звена иммунитета; выработкой антител класса I g M против хламидийного липополисахарида (родоспецифический антиген) в течение 48 часов после заражения (период полураспада 5 дней). Происходит также синтез антител класса I g G против хламидийного липополисахарида между 5 и 20 днем после заражения (период полураспада 23 дня); синтез антител класса I g G к основному белку наружной мембраны (видоспецифический антиген) через 6-8 недель. [стр. 607 ⇒]

В нормальных условиях NО выполняет роль нейротрансмиттера, участвует в вазорегуляции и фагоцитозе. Крайне важно наличие в спектре факторов вирулентности при СШ потенциальных возбудителей таких активных факторов, как суперантигены (например, суперантиген пиогенного стрептококка, энтеротоксин некоторых штаммов Clostridium perfringens, стафилококковый энтеротоксин В, токсин-1 синдрома токсического шока, синтезируемый золотистым стафилококком). Причины, приводящие к трансформации сепсиса в СШ, до настоящего времени изучены недостаточно. Одну из главных ролей в развитии СШ и неблагоприятного исхода заболевания играет высокий уровень в плазме эндотоксина (липополисахарида). Образование комплекса липополисахарида со связывающим его белком позволяет ему взаимодействовать с рецептором CD14 макрофагов, нейтрофилов и эндотелиоцитов. Связывание с рецептором приводит к активации клеток и синтезу провоспалительных цитокинов: ФНО-α,... [стр. 303 ⇒]

Причины, приводящие к трансформации сепсиса в СШ, до настоящего времени изучены недостаточно. Одну из главных ролей в развитии СШ и неблагоприятного исхода заболевания играет высокий уровень в плазме эндотоксина (липополисахарида). Образование комплекса липополисахарида со связывающим его белком позволяет ему взаимодействовать с рецептором CD14 макрофагов, нейтрофилов и эндотелиоцитов. Связывание с рецептором приводит к активации клеток и синтезу провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, γ-интерферона, некоторых колониестимулирующих факторов. Эти вещества способны в зависимости от дозы регулировать множество метаболических функций организма, что позволяет адаптироваться к новым условиям. По мере снижения микробной нагрузки макрофаги начинают синтезировать и выделять цитокины, оказывающие противовоспалительное действие: ИЛ-10, растворимые рецепторы ФНО, рецепторы ИЛ-1. Их действие направлено на подавление генерализованной воспалительной реакции. Патогенез полиорганных нарушений при СШ существенно отличается от патогенеза распределительного шока. В последнем случае восстановление ОЦК и функций сердечнососудистой системы - патогенетическое лечение шока и профилактика развития полиорганной недостаточности. СШ - результат декомпенсированной полиорганной Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI https://t.me/medknigi... [стр. 198 ⇒]

Глава 46 Иммуномодуляторы Во всех развитых странах отмечают снижение иммунобиологической реактивности организма современного человека и рост числа хронических инфекционных заболеваний, в основе которых лежат изменения в иммунной системе. На таком фоне эффективность химиотерапевтических средств снижается, что свидетельствует о целесообразности включения в комплексную терапию тяжелых гнойновоспалительных процессов иммунокорригирующих средств, активирующих различные компоненты иммунной системы. Эти препараты используют для профилактики инфекционных заболеваний челюстнолицевой области и предотвращения рецидивов хронических процессов. Как правило, иммуномодуляторы используют как дополнение к традиционной этиотропной и патогенетической терапии. Применение иммуномодуляторов в педиатрии имеет определенные особенности, связанные с большей реактивностью иммунной системы детей по сравнению со взрослыми. Их сочетанное применение с противовоспалительными и химиотерапевтическими препаратами улучшает результаты лечения, удлиняет продолжительность периода ремиссии. Введение в комплексную терапию иммуномодуляторов особенно важно в первые годы жизни ребенка, когда вследствие недостаточного созревания иммунной системы низка резистентность к инфекциям. Классификация Классификация иммунотропных средств по влиянию на иммунную систему  Иммуномодуляторы, восстанавливающие в терапевтических дозах эффективную иммунную защиту. действующие на определенное нарушенное звено иммунной системы  Иммунокорректоры, (компоненты и субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента).  Иммуностимуляторы, активирующие иммунный ответ.  Иммунодепрессанты. подавляющие иммунные процессы. Классификация иммуномодуляторов по происхождению  Препараты микробного происхождения: - микробные липополисахарнды (пирогенал, продигиозан); - дрожжевые гидролизаты (натрия нуклеинат); - бактериальные лизаты (имудон, бронхо-мунал, И PC 19); - комбинированные иммунокорректоры, содержащие антигены бактерий и неспецифические иммуномодуляторы (рибомунил, поливалентная вакцина ВП-4).  Синтетические аналоги (ликопид);  Препараты тимуса (тимуса экстракт, тимоптин) и синтетические аналоги (тимоген).  Препараты костномозгового происхождения (миелопид).  Соединения, полученные методом химического или генно-инженерного синтеза (цитокины и их синтетические аналоги): - интерфероны (интерферон альфа или интерферон лейкоцитарный человеческий, интерферон бета-1а (авонекс), интерферон бета-la (бетаферон) и др.); - синтетические индукторы интерферонов (меглюмина акридонацетат (циклоферон) полудан, тилорон (амиксин), арбидол); - ИЛ-10 (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин).  Препараты растительного происхождения (иммунал).  Синтетические иммуностимуляторы разных групп: - производные пиримидинов (метилурацил, пентоксил); - производные имидазола (левамнзол, бендазол); - производные полиэтиленпиперазина (азоксимера бромид (полиоксидоний); - производные аминофталгидразида (галавит). Иммунная система имеет сложную многоуровневую организацию, что затрудняет выбор лекарственных препаратов, направленно влияющих на определенные функции, а недостаточно квалифицированная помощь в этих условиях имеет высокий риск индукции иммунных реакций. Традиционно применяемые для стимуляции иммунитета препараты [левамизол, продигиозан, пирогенал, тимуса экстракт (тактивин, тималии), метилурацил, имунофан (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валилтирозил-аргинин), азоксимера бромид, ликопид и др.] в большей степени действуют на общий иммунитет. При их использовании необходимо учитывать исходный иммунный статус пациента и при необходимости консультироваться с иммунологами. Препараты микробного происхождения МИКРОБНЫЕ ЛИПОПОЛИСАХАРИДЫ В настоящее время препараты этой группы стали реже использовать в связи с появлением новых очищенных бактериальных лизатов. Механизм действия и фармакологические эффекты Пирогенал и продигиозан — липополисахариды грамотрицательных бактерий. которые повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, активируют факторы неспецифической и специфической защиты, опосредованно влияют на иммунокомпетентные клетки, преимущественно Влимфоциты, стимулируют их пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины, активируют антителообразование. Чаще используют продигиозан, который лучше переносят пациенты. [стр. 444 ⇒]

Sundqvist, 1992a,b; Sundqvist and Figdor, 2003). Важность смешанной микрофлоры была хорошо проиллюстрированна в тщательно спланированных животных исследованиях (Sundqvist et al., 1979; Fabricius et al., 1982a,b). Бактерии (Prevotella oralis и 11 других видов) выделенные из корневых каналов периапикально пораженных зубов экспериментальных обезьян были высеяны, в различных комбинациях либо как отдельные виды, на корневые каналы других обезьян (Fabricius et al., 1982b). Когда прививались отдельные микробиологические виды, развивался только слабый апикальный периодонтит. Но в комбинациях, те же бактериальные виды вызывали более тяжелые переапикальные реакции. Более того, Prevotella oralis не укреплялась в корневых каналах как моно-инфекция, в то время когда будучи внесѐнной с другими бактериальными видами задействоваными в исследовании, выживала и доминировала в эндодонтической флоре. Микробиологические взаимодействия, которые влияют на окружающую среду эндодонтической флоры, могут быть позитивными (синергистическими) или негативными союзами, в результате влияния определенных микроорганизмов на дыхательную и питательную среды всей внутриканальной микрофлоры (Lew et al., 1971; Fabricius et al., 1982a; Loesche et al., 1983; Carlsson, 1990) . (2) Микробиологическое вмешательство Способность определенных микроорганизмов уклоняться и мешать защитным силам организма были хорошо изучены (для обзора см. Sundqvist, 1994). Бактериальные ЛПС могут сигнализировать клеткам эндотелия о выделении молекул адгезии лейкоцитов, которые вызывают диапедез (кровоизлияние/выход) лейкоцитов в область инфекции. Есть сообщения о том, что Porphyromonas gingivalis, значимый эндодонтический и пародонтальный патоген, и его ЛПС не вызывают выделения Е-селектина эндотелиальными клетками. Таким образом, P. gingivalis имеет способность блокировать начальную стадию иммунного ответа, "скрываться от хозяина" и размножаться. Антигенные свойства ЛПС проявляются в нескольких формах, которые включают митогенную стимуляцию B-лимфоцитов, для получения неспецифичных антител. Грам-негативные микрорганизмы выделяют частицы своей мембраны (везикулы) и растворимые антигены, которые могут "разделаться" с эфективными антителами, делая их неспособными действовать против самого микроорганизма (Mims, 1988). Actinomyces israelii, крайне стойкий периапикальный патоке, в лабораторных условиях легко убивается ПМН-клетками (Figdor et al., 1992). В тканях же, A. israelii объединяются и формируют массивные когезивные колонии, которые не могут быть уничтожены фагоцитами организма (Figdor et al., 1992). (3) Липополисахариды (ЛПС) и иные микробные модулины ЛПС, так же ранее известные как эндотоксины, образуют неотемлемую часть клеточной стенки Грам-негативных бактерий. ЛПС высвобождаются во время распада клеток после смерти, при размножении и во время роста. Эффекты ЛПС обусловлены их взаимодействием с эндотелиальными клетками и макрофагами. ЛПС не только сигнализируют эндотелиальным клеткам о выработке молекул адгезии, но так же побуждают макрофагов к выработке нескольких молекулярных медиаторов, таких как Фактор Некроза Опухоли альфа (ФНО/TNF-a), интерлейкины (IL) (Arden, 1979). Экзогенный TNF-a вводимый экспериментальным животным может индуцировать летальный шок, который неотличим от вызванного действием ЛПС. Липополисахариды являются сигналом присутствия Грам-негативных микроорганизмов в данной области. Воздействие ЛПС на ткани было точно сформулировано (Thomas, 1974):"...когда мы чувствуем присутствие ЛПС, мы, вероятно, включаем каждый защитный механизм в нашем распоряжении, мы будем бомбить, отыскивать, блокировать, запечатывать и уничтожать все ткани в этой области". Присутствие ЛПС было найдено в образцах взятых из корневого канала (Schein and Schilder, 1975; Dahlén and Bergenholtz, 1980) и с пульпарно-дентинных стенок зубов пораженных апикальным периодонтитом (Horiba et al., 1990). Грам-негативные организмы эндодонтической флоры размножаются и погибают в апикальной части канала, таким образом выделяя ЛПС, который выходит через апикальное отверстие в периапикальные ткани (Yamasaki et al., 1992), где они вызывают и поддерживают апикальный периодонтит (Dahlén, 1980; Dahlén et al., 1981). [стр. 6 ⇒]

Известно, что увеличение концентрации прокальцитонина при инфекционных процессах не приводит к увеличению уровня или активности кальцитонина плазмы. В плазме прокальцитонин химически стабилен и не превращается в кальцитонин. Патофизиологические аспекты регуляции синтеза прокальцитонина: ■ Главными и наиболее сильными стимуляторами продукции и выхода прокальцитонина в системный кровоток являются бактериальные тела и эндотоксины (P. Dandona, 1994; F. M. Brunkhorst, 1998). ■ Исследования с построением модели сепсиса на лабораторных животных убедительно демонстрируют эндотоксинстимулированную продукцию прокальцитонина, взаимосвязь концентрации прокальцитонина и воспалительных цитокинов — IL6, ФНОa (Н. Redl, 2000). ■ Увеличение концентрации прокальцитонина наступает через короткое время после пикового повышения уровня цитокинов. Отличия в периодах полужизни прокальцитонина и цитокинов объясняют эту закономерность. Согласно другому предположению, высвобождение цитокинов после воздействия эндотоксина может самостоятельно индуцировать продукцию прокальцитонина. ■ Склетки щитовидной железы — не единственный продуцент прокальцитонина; у пациентов с предшествующей тотальной тиреоидэктомией обнаружено увеличение концентрации прокальцитонина при сепсисе. ■ M. Oberhoffer и соавт. (1998) впервые выявили in vitro экспрессию прокальцитонина в мононуклеарных клетках периферической крови человека. Липополисахарид Е. CoLi В4, Salmonela abortus equi и провоспалительные цитокины (ILlb, IL2, IL6, ФНОa) стимулируют экспрессию мРНК прокальцитонина и вызывают увеличение внутриклеточного содержания компонентов прокальцитонина, а противовоспалительный цитокин IL10 такими свойствами не обладает. Наиболее сильный индуцирующий эффект оказывал липополисахарид Е. Coli В4 и ФНОa. ■ При моделировании сепсиса на лабораторных хомяках мРНК прокальцитонина обнаружена во многих органах и тканях. Нейроэндокринные клетки, продуцирующие прокальцитонин, обнаружены в легких, кишечнике, печени. Определение концентрации прокальцитонина. Для измерения концентрации прокальцитонина в плазме крови исполь26... [стр. 25 ⇒]

При электронной микроскопии выявлялась картина деструктивных процессов в альвеоло-капиллярной мембране, начинающееся со стороны эндотелия капилляров. Аналогичные результаты были получены и на модели изолированных перфузируемых лёгких собак [Леванович В.В. и др., 1989]. Подобная картина острых поражений лёгких на почве нарушенной проницаемости эндотелия сосудов обнаружена и при добавлении эндотоксинов (липополисахарид) грам-отрицательных бактерий и экзотоксина Escherichia coli [Schütte H. еt al., 1997]. Причём, именно липополисахаридам грам-отрицательных энтеробактерий и выделяемым ими цитокинам (TNF-α) принадлежит ведущая роль в развитии септического шока, сопровождающегося рефрактерной гипотензией с нарушением тканевой перфузии и последующей полиорганной недостаточностью [Zhang H. et al., 1997]. Проведенные эксперименты показали, что в развитии поражений респираторной паренхимы лёгких, возникающих на фоне острой пневмонии, ведущее значение имеет не столько распространение первичного патологического процесса по воздухоносным путям, а эндотоксемия вследствие выхода в циркуляцию как живых микробов, так и продуктов воспаления, приводящих к нарушению проницаемости клеточных мембран эндотелия с выходом в интерстиций не только жидкости, но и белка. Об этом свидетельствовала значительная гипопротеинемия при развитии эндотоксемии - общий белок у экспериментальных животных снижался в течение часа с 67,0 до 51,9 г/л, главным образом за счёт альбуминов (альбумино-глобулиновый коэффициент снижался с 1,3 до 0,7). Эти наблюдения подтверждают, что наблюдаемая у больных гипопротеинемия, достигающая уровня белка 40 г/л, также является следствием ухода белков в интерстиций через более порозные мембраны эндотелия капилляров. Это коррелирует с нарастанием концентрации белка в лимфе, также приближающейся к уровню 40 г/л, вместо обычных 20 г/л. Таким образом, у больных с острой пневмонией развивается двоякий тип поражения лёгких - первичный, зависящий от распространения возбудителей по дыхательным путям, и вторичный, возникающий вследствие проникновения микробов и продуктов воспаления из первичного очага в кровь с развитием токсемии. При этом опасность для лёгочной паренхимы грозит уже не со стороны эпителия дыхательных путей, а со стороны крови через эндотелий сосудов [Воинов В.А., 1992]. Характер токсемии... [стр. 30 ⇒]

Механизмы активации нейтрофилов и макрофагов в общих чертах сходны, хотя имеются и определенные различия. Активирующими стимулами для фагоцитов служат факторы, взаимодействующие с рецепторными структурами клеток:  бактериальные продукты, в частности липополисахариды;  цитокины, среди которых в качестве активатора наиболее эффективен интерферон- (ИФН-);  активированные компоненты комплемента, их фрагменты;  тканевые полисахариды, в частности содержащие концевую маннозу;  прилипание к различным поверхностям, происходящее с участием адгезивных молекул поверхности макрофагов, а также процесс фагоцитоза;  любые другие факторы, вызывающие активацию протеинкиназы С и повышение содержания Са2+ в клетке (в модельных опытах in vitro – сочетание форболмиристатацетата и ионофоров кальция). Процесс активации в ряде случаев разделяется на два этапа: праймирование и запуск. Праймирующими агентами могут служить ИФН- и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), которые облегчают проявление активации под действием пускового агента – липополисахарида. На молекулярном уровне эффект праймирования трактуется как процесс, приводящий к активации протеинкиназы С (вследствие накопления 1,2-диацилглицерина) без мобилизации Са2+, то есть как неполный сигнал. Последующее воздействие липополисахарида завершает формирование сигнала путем мобилизации Са2+ с участием 1,4,5инозитолтрифосфата – продукта расщепления фосфатидилинозитол-4,5дифосфата. Активация может осуществляться и одномоментно вследствие одновременного прохождения обоих внутриклеточных процессов. Основные проявления активации макрофагов следующие:  «кислородный взрыв», накопление свободных радикалов;  генерация окиси азота;  изменение активности ряда ферментов, не связанных с кислородным и азотным метаболизмом;  усиление синтеза Iа-молекул (продуктов генов главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса) и их экспрессии;  усиление синтеза и секреции цитокинов (интерлейкина-1 (ИЛ-1)), фактора некроза опухоли- (ФНО-) и т.д.) и других биологически активных молекул;  повышение фагоцитарной активности и эффективности фагоцитоза;  увеличение противоопухолевой активности;  повышение способности обрабатывать антиген и представлять его Тлимфоцитам;  проявление регуляторной активности при иммунном ответе. - 121... [стр. 122 ⇒]

Описанные к настоящему времени специфические липиды микобактерий по структурным признакам делят на 7 основных групп: 1) жирнокислотные производные углеводов (главным образом, трегалозы - кордфактор): 2) маннозиды фосфатидилмиоинозита: 3) жирнокислотные производные пептидов; 4) гликозиды N-ацилпептидов - микозиды С; 5) жирнокислотные эфиры фтиоцеролов; 6) микозиды А, В. G; 7) миколаты глицерина. Липиды групп 4-6 найдены только в микобактериях. Среди уникальных следует отметить туберкулостеариновую и туберкулопальмитиновую кислоты, являющиеся предшественниками миколовых кислот. Миколовые кислоты — группа высокомолекулярных жирных кислот с длиной цепи до 84 углеродных атомов, структура основной цепи которых определяется систематическим положением микроорганизма и условиями его роста. Их низкая реакционная способность обеспечивает высокую химическую устойчивость клеточной стенки микобактерий. Миколаты подавляют ферментное расщепление клеточной стенки и свободнорадикальные реакции. Корд-фактор относят к 1-й группе липидов. С ним связывают высокую токсичность микобактерий и вирулентность. Поверхностно-активные липиды, или сульфолипиды. играют важную роль во внутриклеточной адаптации микобактерий. Вместе с корд-фактором они образуют цитотоксические мембранотропные комплексы. Липоарабиноманнан представляет собой гетерогенную смесь высокомолекулярных липополисахаридов: разветвлённые полимеры арабинозы и маннозы с диацилглицериновыми производными пальмитиновой и туберкулостеариновой кислот. Микозиды С представляют собой пептидогликолипиды. образующие внешнюю оболочку микобактерий, которую можно наблюдать при электронной микроскопии в виде прозрачной зоны на периферии клеток. Микозиды — видоспецифичные соединения. от их типа зависят антигенные свойства микобактерий. Количественный и качественный состав липидных соединений микобактерий имеет динамичный характер и зависит от возраста клеток, состава питательных сред, физико-химических характеристик окружающей среды. Молодые клетки микобактерий начинают формировать клеточную стенку с синтеза липополисахаридов с относительно короткими алифатическими цепями. На этой стадии они достаточно уязвимы и доступны для иммунной системы. По мере наращивания клеточной стенки и формирования высокомолекулярных липидов микобактерии приобретают устойчивость и индифферентность во взаимоотношениях с иммунной системой. [стр. 79 ⇒]

Смотреть страницы где упоминается термин "липополисахариды": [454] [236] [317] [495] [112] [42] [30] [368] [79] [55] [53] [55] [31] [122] [2] [17] [92] [3] [12] [38] [3] [64] [198] [413] [424] [539] [556] [555] [556] [583] [391] [94] [10] [125] [163] [182] [184] [18] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]