Справочник врача 21

Поиск по медицинской литературе


5-липоксигеназа




Триптаза довольно долго сохраняется в крови. Ее можно обнаружить в сыворотке больных системным мастоцитозом и больных, перенесших анафилактическую реакцию. Определение активности триптазы в сыворотке используется в диагностике анафилактических реакций. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются и другие ферменты — арилсульфатаза, калликреин, супероксиддисмутаза и экзоглюкозидазы. в. Протеогликаны. Гранулы тучных клеток содержат гепарин и хондроитинсульфаты — протеогликаны с сильным отрицательным зарядом. Они связывают положительно заряженные молекулы гистамина и нейтральных протеаз, ограничивая их диффузию и инактивацию после высвобождения из гранул. г. Факторы хемотаксиса. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса, которые вызывают направленную миграцию клеток воспаления — эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и фактор активации тромбоцитов (см. гл. 2, п. I.Г.2.б) — самый мощный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. У больных атопическими заболеваниями контакт с аллергенами приводит к появлению в сыворотке анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов (молекулярная масса около 600). Предполагается, что этот белок также вырабатывается тучными клетками. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриен B4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей. 2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток а. Метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазы A2 (см. рис. 2.3). Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты — циклоксигеназный и липоксигеназный. Циклоксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A2, липоксигеназный — к образованию лейкотриенов. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах — только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках — 5-липоксигеназа, 12- и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетраеновые кислоты играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл. 2.2. 1) Простагландины. Первым среди играющих роль в аллергических реакциях немедленного типа и воспалении продуктов окисления арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути появляется простагландин D2. Он образуется в основном в тучных клетках, в базофилах не синтезируется. Появление простагландина D2 в сыворотке свидетельствует о дегрануляции и развитии ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. Внутрикожное введение простагландина D2 вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, что приводит к стойкой гиперемии и образованию волдыря, а также к выходу лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов из сосудистого русла. Ингаляция простагландина D2 вызывает бронхоспазм, что свидетельствует о важной роли этого метаболита арахидоновой кислоты в патогенезе анафилактических реакций и системного мастоцитоза. Синтез остальных продуктов циклоксигеназного пути — простагландинов F2альфа, I2 и тромбоксана A2 — осуществляется ферментами, специфичными для разных типов клеток (см. рис. 2.3). 2) Лейкотриены. Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5липоксигеназы превращается в лейкотриен A4, из которого затем образуется лейкотриен B4. При конъюгации лейкотриена B4 с глутатионом образуется лейкотриен C4. В дальнейшем лейкотриен C4 превращается в лейкотриен D4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен E4 (см. рис. 2.3). Лейкотриен B4 — первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Лейкотриены C4, D4 и E4 раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов C4, D4 и E4, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов — монтелукаст и зафирлукаст. б. Фактор активации тромбоцитов синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Фактор активации тромбоцитов — мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря (гистамин вызывает такой же эффект в 1000 раз большей концентрации), эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации кожи. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов — природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII... [стр. 9 ⇒]

В то же время через Н 2 -рецепторы гистамин и родственные вещества оказывают регуляторное действие, иногда уменьшающее проявления воспаления, ослабляя хемотаксис нейтрофилов и выброс ими лизосомных ферментов, а также высвобождение самого гистамина. Через Н2 -рецепторы гистамин действует на сердце, секреторные клетки желудка, подавляет пролиферацию и цитотоксическую активность лимфоцитов, а также секрецию ими цитокинов. Большинство этих эффектов опосредовано активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточного уровня цАМФ. Данные об относительной роли различных рецепторов гистамина в реализации его действия очень важны, поскольку многие антиаллергические препараты представляют собой блокаторы Н1 (но не Н 2 и других) рецепторов гистамина. 2.5.4. Липидные медиаторы. Эйкозаноиды Важную роль в регуляции иммунных процессов, а также в развитии аллергических реакций играют гуморальные факторы липидной природы. Наиболее многочислены и важны из них эйкозаноиды. Эйкозаноиды — продукты метаболизма арахидоновой кислоты — жирной полиненасыщенной кислоты, молекула которой содержит 20 атомов углерода и 4 ненасыщенные связи. Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов как прямой продукт действия фосфолипазы А (PLA) или косвенный продукт превращений, опосредованных PLC. Образование арахидоновой кислоты или эйкозаноидов происходит при активации различных типов клеток, особенно участвующих в развитии воспаления, в частности аллергического: эндотелиальных и тучных клеток, базофилов, моноцитов и макрофагов. Схема превращений арахидоновой кислоты представлена на рис. 2.46, а структура и биологическая активность образующихся при этом продуктов — на рис. 2.47 и в табл. 2.26 соответственно. Метаболизм арахидоновой кислоты может проходить по 2 путям — катализироваться циклооксигеназой или 5’-липоксигеназой. Циклооксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксанов из нестабильных промежуточных продуктов — эндоперекисных простагландинов G2 и H2, а липоксигеназный — к образованию лейкотриенов и 5-гидроксиэйкозатетраеноата через промежуточные продукты (5-гидроперокси-6,8,11,14-эйкозатетраеновую кислоту и лейкотриен А4), а также липоксинов — продуктов двойной липоксигенации (под действием двух липоксигеназ — см. далее). Простагландины и лейкотриены во многих отношениях проявляют альтернативные физиологические эффекты, несмотря на то, что внутри этих групп существуют значительные различия в активности. Общее свойство этих групп факторов — преобладающее действие на стенку сосудов и гладкие мышцы, а также хемотаксический эффект. Эти эффекты реализуются при взаимодействии эйкозаноидов со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Некоторые представители семейства эйкозаноидов усиливают действие других вазоактивных и хемотаксических факторов, например, анафилатоксинов (С3а, С5а). Лейкотриены (LT) — С20 -жирные кислоты, молекула которых в положении 5 содержит ОН-группу, а в положении 6 — боковые серосодержащие... [стр. 184 ⇒]

Тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов и бронхов, агрегацию тромбоцитов с высвобождением из них ферментов и других активных факторов, способствующих митогенезу лимфоцитов. Другой продукт циклоксигеназного пути — простагландин I2 (простациклин) — тоже нестабилен. Он проявляет свое действие через цАМФ, сильно расширяет сосуды, увеличивает их проницаемость, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Наряду с пептидным фактором брадикинином простациклин вызывает ощущение боли при воспалении. Еще один липидный медиатор — фактор, активирующий тромбоциты (PAF — Platelet activating factor) имеет другое происхождение. Он синтезируется de novo из лизоглицеринового эфира фосфорилхолина в тучных клетках, базофилах, нейтрофилах и моноцитах при их активации. Вызывая агрегацию тромбоцитов, этот фактор способствует выбросу содержащихся в них ферментов и активных факторов. Он повышает проницаемость сосудов, вызывая сокращение эндотелиальных клеток, активирует нейтрофилы, вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов и расслабляет гладкие мышцы сосудистой стенки. В связи с коротким сроком жизни PAF играет ограниченную роль в развитии аллергических реакций. Последними в ряду эйкозаноидов были открыты липоксины. Они образуются из арахидоновой кислоты в результате последовательного действия двух липоксигеназ. Одна из них — 5-липоксигеназа — катализирует синтез лейкотриенов. В качестве другой липоксигеназы при синтезе липоксинов могут выступать 15-липоксигеназа или 12-липоксигеназа. В результате образуются липоксины А4 и В4. К сходному результату приводит действие циклоксигеназы 2 в присутствии аспирина. При этом образуется аспиринстимулированный липоксин (Aspirin-triggered lipоxin), обладающий сходными эффектами с липоксинами А4 и В4. Липоксины быстро метаболизируются моноцитами. Действие этих молекул реализуется через рецепторы, экспрессируемые лейкоцитами, эндотелиальными и некоторыми другими клетками. Рецепторы для липоксинов сходны по структуре с лейкотриеновыми и формилпептидными (родопсиноподобными) рецепторами. Биологическое действие липоксинов состоит в подавлении хемотаксиса и адгезии клеток. В результате липоксины подавляют транссосудистую миграцию лейкоцитов. В то же время in vitro они вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов и расширяют сосуды. In vivo липоксины отменяют эффекты лейкотриенов. Таким образом, суммарный эффект липоксинов — противовоспалительный, на чем основано использование препаратов липоксинов в клинической практике. 2.5.5. Цитокины 2.5.5.1. Общая характеристика цитокинов Цитокины — самая многочисленная, наиболее важная и универсальная в функциональном отношении группа гуморальных факторов системы иммунитета, в равной степени важная для реализации врожденного и адаптивного иммунитета. Цитокины участвуют во многих процессах; их нельзя назвать факторами, относящимися исключительно к иммунной системе,... [стр. 188 ⇒]

Бұл топка сүйек кемігінде іп у ііг о миелоидтык және моноцитарлык тізбектердің колонияларының калыптасуын сүйемелдейтін 3 фактор кіреді: ГМ-КСФ (гранулоцитарлык-макрофагалдык колония стимулдайтын фактор), Г-КСФ (гранулоцитарлык КСФ) және М-КСФ (макрофагалдык КСФ). Сонымен катар бұл топқа тағы да ИЛ-3, 7 және 11 жату керек еді, осымен цитокиндердің казіргі жіктелуі шартты екендігі айкындалады. КСФ сүйек кемігінің және баска ағзалардын жасушаларымен (фибробласттармен, эңцотелиалды жасушаларымен), макрофагтармен, белсендірілген Т-лимфоциттерімен өндірілетін гликопротеиндер. Олардың синтезін бактериялык өнімдер, полиэлектролиттер, митогендер және антигендер коздыра алады. ГМ-КСФ — алғашкы рекомбинанттык ДНК технологиясымен жасалған адамның гемопоэздік гормоны. Негіздейтін тегі адам хромосомаларының 5-жұбында орналаскан. ГМ-КСФ макрофагтардын пісіп-жетілуін белсенді түрде коздырады. ИЛ-3 екеуінің рецепторларының (3-тізбектері бірдей болғандықтан әсерлері ұксас. Г-КСФ сиякты, ГМ-КСФ әр түрлі цитокиндермен әсерлесіп, гемопоэздік жасушалардың көбеюі мен жетілуін реттейді және ГМ-КСФ жетілген миелоидты жасушалардың кызметтерін белсендіре алады, сонын ішінде, катерлі меланома жасушаларына карасты (А 375 тізбегі) макрофагтардың цитотоксикалык әсерін күшейтеді. Сонымен катар, ГМ-КСФ макрофагтардын тыныстык үдерістерін ұлғайтады. ГМ-КСФ белгілі бір деңгейде, әсіресе ІҒІЧ-ү-мен косылып, адам моноциттерінің ГІ 937 тізбегінде АИТВ-1 репликациясын тежейді. ГМ-КСФ жетілген нейтрофилдер мен эозинофилдердің біркатар кызметтерін жоғарьшатады: нейтрофилдердің бактериялар мен ашыткьшарды фагоцитоздауын белсендіреді; антиденелермен байланыскан нысана-жасушаларына нейтрофилдер мен эозинофилдердін цитоүлағыштығы әсерлеуіне ыкпал етеді. ГМ-КСФ кабынудын белсенді медиаторы — лейкотриен В4 синтезіне катысты нейтрофилдік 5-липоксигеназаны активтейді. ГМ-КСФ культивацияланған адамның эндотелиалды жасушаларының миграциясы мен көбеюін коздырады. ГМ-КСФ рецепторлары біркатар тіндерде табылған: плацентада, олигодендроциттерде және кейбір ісік жасушаларында (меланома, өкпенің жасушааралық карциномасы және куыкасты безі). Сонымен, іп у ііг о өткізілген зерттеулер... [стр. 579 ⇒]

Чтобы в дальнейшем были понятны точки приложения лекарственных препаратов, приведем основные биохимические пути синтеза липидных медиаторов тучных клеток. Из фосфолипидов мембран клетки под катализом фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота. Из нее как из субстрата под катализом разных ферментов образуются разные продукты: под катализом 5-липоксигеназы — LTA4. Из LTA4 под катализом 1ЛА4-гидролазы образуется LTB,, а под катализом ЬТС4-синтетазы — LTC4, LTD4 и LTE4. Под катализом циклооксигеназы из той же арахидоновой кислоты образуются простагландины. LTB4 является весьма сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов и эозинофилов. В патогенезе бронхиальной астмы эозинофилам принадлежит особая роль как клеткам-эффекторам деструкции тканей. IL-5, GM-CSF и IL-3, продуцируемые в повышенных количествах у больных Тп2-лимфоцитами и активированными тучными клетками, являются активаторами как эозинофилопоэза в костном мозге, так и зрелых эозинофилов на месте — в тканях дыхательных путей. Активированные эозинофилы, как мы помним, продуцируют и секретируют по сигналу с IgE на FcfRII несколько высокотоксичных белков (ЕСР, МБР, ЕРО), а также LTC4. Кроме того, пероксидаза эозинофилов (ЕРО) катализирует образование супероксидного аниона и перекиси водорода, а также гипохлорной кислоты. Эозинофилы секретируют эти метаболиты в свое микроокружение, что в совокупности вызывает повреждение тканей, в том числе гибель эпителия. Кроме того, стимулированные IL-4 Th2 начинают вырабатывать повышенные количества TGF/?, что стимулирует миофибробласты к пролиферации и продукции коллагенов III и V типов в интерстициальных пространствах под базальной мембраной. В результате нарушается водно-солевой обмен и эластичность в тканях воздухопроводящих путей. Д и а г н о з аллергической бронхиальной астмы ставят по совокупности данных анамнеза, физикально выявляемым симптомам, по данным лабораторного анализа на аллергенспецифические IgE или/и кожных проб с предполагаемыми аллергенами, инструментального обследования параметров функции внешнего дыхания (патогномоничен для астмы параметр объема форсированного выдоха ОФВ). Подозрение именно на аллергическую этиологию бронхиальной астмы возникает, если у пациента уже есть диагноз других проявлений атопии, в первую очередь аллергического ринита. В случае обнаружения «причинных» аллергенов возможно провокационное исследование с вдыханием дозированных количеств аллергена и измерением ОФВ, что позволяет выявить ответы ранней и поздней фаз и тем самым подтвердить... [стр. 342 ⇒]

Колониябелсендіруші факторлар (гемопоэтиндер) Бұл цитокиндер колониястимулдайтын факторлар деп атауының себебі – олар дақылда сүйек кемігінің бағаналы жасушаларынан қан жасушаларының белгілі түрінің колонияларының өсіп-өнуін шақыра алады. Сонымен қатар, гемопоэтиндер иммундық жауап жəне арнайы емес қабыну кезіндегі жергілікті қабыну реакцияларында қанның жетілген жасушаларының сақталуы мен қызмет етуiне əсер келтіреді. Бұл топқа сүйек кемігінде in vitro миелоидтық жəне моноцитарлық тізбектердің колонияларының қалыптасуын сүйемелдейтін 3 фактор кіреді: ГМ-КСФ (гранулоцитарлық-макрофагалдық колониястимулдайтын фактор), Г- КСФ (гранулоцитарлық КСФ) жəне М-КСФ (макрофагалдық КСФ). Сонымен қатар бұл топқа тағыда ИЛ-3, 7 жəне 11 жату керек еді, осымен цитокиндердің қазіргі жіктелуі шартты екендігі айқындалады. КСФ сүйек кемігінің жəне басқа ағзалардың жасушаларымен (фибробласттармен, эндотелиалды жасушаларымен), макрофагтармен, белсендірілген Т-лимфоциттерімен өндірілетін гликопротеиндер. Олардың синтезін бактериалдық өнімдер, полиэлектролиттер, митогендер жəне антигендер қоздыра алады. ГМ-КСФ – алғашқы рекомбинанттық ДНК технологиясымен жасалған адамның гемопоэтикалық гормоны. Негіздейтін тегi адамның хромосомаларының 5-ші жұбында орналасқан. ГМ-КСФ макрофагтардың пісіп жетілуін белсенді түрде қоздырады. ИЛ-3 екеуінің рецепторларының β–тізбектері бірдей болғандықтан əсерлері ұқсас. Г-КСФ сияқты, ГМ-КСФ əр түрлі цитокиндермен əсерлесіп гемопоэтикалық жасушалардың көбеюі мен жетілүін реттейді. Жəне де ГМ-КСФ жетілген миелоидты жасушалардың қызметтерін белсендіре алады, соның ішінде, қатерлі меланома жасушаларына қарасты (А 375 тізбегі) макрофагтардың цитотоксикалық əсерін күшейтеді. Сонымен қатар, ГМ-КСФ макрофагтардың тыныстық үрдістерін ұлғайтады. ГМ-КСФ белгілі бір деңгейде, əсіресе IFN-γ-мен қосылып, адам моноциттерінің U 937 тізбегінде АИВ-1 репликациясын тежейді. ГМ-КСФ жетілген нейтрофилдер мен эозинофилдердің бірқатар қызметтерін жоғарылатады: нейтрофилдердің бактериялар мен ашытқыларды фагоцитоздауын белсендіреді; антиденелермен байланысқан нысана жасушаларына нейтрофилдер мен эозинофилдердің цитотоұлағыштығы əсерлеуіне ықпал етеді. ГМ-КСФ қабынудың белсенді медиаторы лейкотриен В4 синтезіне қатысты нейтрофилдік 5-липоксигеназаны активтейді. ГМ-КСФ культивацияланған адамның эндотелиалды жасушаларының миграциясы мен көбеюін қоздырады. ГМ-КСФ рецепторлары бірқатар тіндерде табылған: плацентада, олигодендроциттерде жəне кейбір ісік жасушаларында (меланома, өкпенің жасушааралық карциномасы жəне қуықасты безі). Сонымен, in vitro өткізілген зерттеулер нəтижесінде ГМ-КСФ макрофагтар мен нейтрофилдердің физиологиялық 480... [стр. 467 ⇒]

ГМ-КСФ жетілген нейтрофилдер мен эозинофилдердің бірқатар қызметтерін жоғарылатады: нейтрофилдердің бактериялар мен ашытқыларды фагоцитоздауын белсендіреді; антиденелермен байланысқан нысана жасушаларына нейтрофилдер мен эозинофилдердің цитотоұлағыштығы әсерлеуіне ықпал етеді. ГМ-КСФ қабынудың белсенді медиаторы - лейкотриен В4 синтезіне қатысты нейтрофилдік 5-липоксигеназаны активтейді. ГМ-КСФ культивацияланған адамның эндотелиалды жасушаларының миграциясы мен көбеюін қоздырады. ГМ-КСФ рецепторлары бірқатар тіндерде табылған: плацентада, олигодендроциттерде және кейбір ісік жасушаларында (меланома, өкпенің жасушааралық карциномасы және қуықасты безі). Сонымен, in vitro өткізілген зерттеулер нәтижесінде ГМКСФ макрофагтар мен нейтрофилдердің физиологиялық белсенділігінде зор маңызы бар деп айта аламыз, сол себептен бір қатар індеттер кезінде, соның ішінде макрофагтардың ішінде көбейетін микробтармен шақырылатын, емдеу және алдын алу шарасы ретінде қолданыла алады. Г-КСФ - тегi адам хромосомаларының 17-ші жұбында орналасқан, классикалық гемопоэтикалық өсу факторларының бірі. Г-КСФ негізгі өндірүші жасушалары: моноцит/макрофагтар, фибробласттар, тегіс салалы және эндотелиалды жасушалар. Г-КСФ синтезін қоздыратындар - ИЛ-1, ИЛ-6 және ГМ-КСФ. Ол, көбінесе, гранулоциттердің бастауыштары мен жетілген гранулоциттерге әсер келтіріп, эритроциттер, тромбоциттер, нейтрофилдер және эозинофилдердің дамуын қамтамасыз етеді, митогендерге (ЛПС) жауап ретінде фагоциттердің белсенділігін және оттегі өнімін жоғарылатады. Сонымен қатар, Г-КСФ хемотаксикалық белсендiлiктi көрсетіп, лейкоциттердің миграциясын шақырады; гранулоцитопоэзді қоздыруда ИЛ-3, 6, 11-лермен бірігіп, қызмет етедi; адам эндотелиінде фибрин ұйытқыларын ерітетін протеолитикалық ферменттің - плазминнің плазминогеннен пайда болуына әсер келтіретін плазминоген активаторының белсенділігiн жоғарлатып, культивацияланған адам эндотелиінің жасушаларының миграциясы мен пролиферациясын күшейтеді; қуық карциномасына аутокринді өсіру фактор ретінде әсер келтіреді. Г-КСФ-ды енгiзгенде тез арада гранулоциттердің саны көбейедi. М-КСФ – тегi адам хромосомаларының 5- жұбында орналасқан. МКСФ өндірілуінің индукторлары: ИЛ-3, ГМ-КСФ, IFN-γ. Оны фибробласттар, эндотелиалды жасушалар, моноцит/макрофагтар өндіреді. Негізгі биологиялық әсері моноцитопоэзді қоздыруымен және моноцит/макрофагтарды белсендірүмен байланысты. ГМ- және Г-КСФтермен салыстырғанда, нейтрофилдердің хемотаксисының күштi тежегіші болып келеді. Сонымен, КСФ табиғи жағдайда миело/моноцитопоэзді, белгілі бір сатылары мен тізбектеріне әсер етіп, қамтамасыз ететін факторлары болып келеді. Интерферондар (IFN) 145... [стр. 145 ⇒]

Антилейкотриеновые препараты Место в терапии. Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5липоксигеназы (зилейтон). Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, включая кашель [34], улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях и снижают частоту обострений БА [35–37]. Они могут использоваться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА [38–40], кроме того, некоторые больные с аспириновой БА хорошо отвечают на терапию антилейкотриеновыми средствами [41]. Однако при использовании в качестве монотерапии антилейкотриеновые препараты, как правило, обеспечивают менее выраженный эффект, чем низкие дозы ИГКС. Если пациенты уже получают ИГКС, их замена антилейкотриеновыми препаратами будет сопровождаться повышенным риском утраты контроля над БА [42, 43]. Использование антилейкотриенов в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу ИГКС, необходимых при БА средней тяжести или тяжелой БА [44], и может улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС [43, 45–47]. За исключением одного исследования, в котором было показано, что сравниваемые препараты одинаково эффективно предотвращают обострения [48], в нескольких публикациях было продемонстрировано, что добавление антилейкотриеновых препаратов к ИГКС менее эффективно, чем добавление ингаляционных β2агонистов длительного действия [49–51, 192]. Лекарственная форма зилеутона с управляемым высвобождением позволяет назначать этот препарат в режиме приема дважды в день с клиническими эффектами, эквивалентными действию стандартной формы зилеутона, принимаемой 4 раза в день [203]. Побочные эффекты. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; в настоящее время показано, что побочные эффекты этого класса препаратов немногочисленны или отсутствуют. Прием зилеутона сопровождался гепатотоксическим эффектом [204], поэтому при терапии этим препаратом рекомендован контроль печени. Не выявлено никакой связи между синдромом Черджа–Стросс и антилейкотриеновыми препаратами после регулирования применения противоастматических препаратов, хотя выявить даже слабые взаимосвязи невозможно, поскольку синдром Черджа–Стросс встречается очень редко и сильно коррелирует со степенью тяжести БА [52]. Ингаляционные β2агонисты длительного действия Место в терапии. Ингаляционные β2агонисты длительного действия, к которым относятся формотерол и... [стр. 43 ⇒]

Установлено, что у пациентов с генотипом DD АПФ достоверно чаще встречались стенозы магистральных артерий головы. При этом носительство аллеля D положительно коррелирует с толщиной сосудистой стенки сонных артерий. Установлено, что АПФ не только превращает ангиотензин I в ангиотензин II — мощный сосудосуживающий фактор, но и разрушает брадикинин, отвечающий за освобождение оксида азота (NО). Последний играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса (расслабляет гладкую мускулатуру сосудов), уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов. Изменение уровня оксида азота происходит не только при полиморфизме гена АПФ, но и при мутациях в генах, кодирующих эндотелиальную и индуцибельную NОсинтазы, расположенные соответственно на хромосоме 7q35—q36 и на хромосоме 17 сен—q11.2. Следует подчеркнуть, что мутации в данных генах предрасполагают к развитию гипертонии и в отдельных популяциях — к ИИ, сахарному диабету II типа. Снижение церебрального кровотока наблюдается у больных атеросклерозом. Ведущую роль в метаболизме липопротеинов играет аполипопротеин Е (ароЕ), ген которого, расположенный на хромосоме 19q13.2, присутствует в популяции в виде 3 вариантов: е2, е3, е4. Установлено, что носители аллеля е4 имеют повышенный риск ИИ, связанный с увеличенной продукцией и сниженным распадом липопротеинов низкой плотности. Мутации в гене, кодирующем липопротеинлипазу, обеспечивающую расщепление триглицеридов, ведет к повышению их уровня в плазме и тоже увеличивает риск возникновения ИИ. В развитии атеросклероза имеют существенное значение изменения в обмене арахидоновой кислоты. Показано, что мутации в гене арахидоновой 5липоксигеназы ассоциируются с увеличением толщины стенки каротидных артерий и способствуют развитию атеросклеротического интракраниального стеноза и инфаркта головного мозга. На развитие атеросклеротических изменений в каротидных сосудах оказывает влияние и уровень гомоцистеина в крови, который регулируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой, отвечающим за его реметилирование в метионин. Полиморфизм гена данного фермента (С677Т) приводит к гипергомоцистеинемии,... [стр. 37 ⇒]

Под действием циклооксигеназы синтезируются простаноиды (простагландины, тромбоксаны). При участии фермента 5-липоксигеназы, активируемой специальным мембранным белком (FLAP), происходит расщепление арахидоновой кислоты с образованием неактивного и нестабильного ЛТА4, который в дальнейшем трансформируется в ЛТВ4, ЛТС4, ЛТ04, ЛТЕ4. Последний является конечным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты и выводится из организма с мочой и желчью. Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены объединяют общим термином “эйкозаноиды” . Процесс образования лейкотриенов схематично представлен на рис. 18-2. Первые данные об участии лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы были получены W.E.Brocklehurst (1960), обнаружившим эти соединения при воздействии на легкие антигеном. В физиологических условиях лейкотриены присутствуют в организме в следовых количествах, тогда как в условиях аллергического воспаления, в частности при бронхиальной астме, их продукция значительно возрастает. Гистопатологическая картина хронического воспаления у больных бронхиальной астмой складывается из спазма гладкой мускулатуры бронхиол, изменения кровотока в сосудах малого калибра, увеличения сосудистой проницаемости. Это приводит к выходу в межклеточное пространство белков плазмы, образованию воспалительного экссудата, развитию отека и миграции лейкоцитов в околососудистое пространство. Далее происходит инфильтрация ткани гранулоцитами, моноцитами, лимфоцитами и макрофагами, при этом в ткани мигрирует наибольшее количество эозинофилов. Хроническое аллергическое воспаление при бронхиальной астме сопровождается выраженным депонированием фибрина, накоплением тромбоцитов. В дыхательных путях происходит гиперсекреция слизи, нарушение ее эвакуации, гипертрофия слизистых желез и гладкой мускулатуры бронхов [Кау А., 1991]. Воспаление слизистой оболочки дыхательных путей сопровождается десквамацией поверхностного эпителия, утолщением ретикулярных волокон под базальной мембраной, что приводит к значительному утолщению последней с развитием в дальнейшем подслизистого склероза. Основные биологические эффекты лейкотриенов наиболее близко имитируют патофизиологическую картину бронхиальной астмы. Пептидосодержащие (цистеиниловые) лейкотриены in vitro вызывают выраженное и стойкое сокращение полоски бронха человека, причем в эквимолярных концентрациях они действуют в 1000 раз сильнее гистамина [Hanna С. etal., 1981; Dahlen S. etal., 1983]. Способность цистеиниловых лейкотриенов вызывать мощную бронхоконстрикцию демонстрировалась также in vivo как у здоровых, так и у пациентов с астмой [Drazen J., 1988]. Вдыхаемый ЛТО4 увеличивает максимальную констрикцию воздушных... [стр. 258 ⇒]

У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись. Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС4, ЛТ04, ЛТЕ4) - Цис ЛТГ Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ2 на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников [Takasaki J. et al., 2000]. Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами - ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP - fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов [Drazen J., 1998]. К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo). Препараты второй группы включаютзафирлукаст(АссоШе), пранлукаст ( Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL5 на клетках воспаления [Hojo М. et al., 2000]. В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов - препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По это... [стр. 262 ⇒]

Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами [1]. Промывание рта (полоскание полости рта и горла водой с последующим сплевыванием) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, циклесонида) [19], а также новых лекарственных форм и ингаляторов, которые уменьшают долю препарата, оседающего в ротоглотке, может свести к минимуму частоту этих побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта. Ингаляционные ГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника) [20]. Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием [20–23]. Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами. Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают склонность к образованию синяков [24], угнетение коры надпочечников [1, 20] и снижение минеральной плотности костной ткани [25, 26]. В одномоментных (поперечных) исследованиях также была отмечена взаимосвязь терапии ингаляционными ГКС с развитием катаракты [27] и глаукомы [28, 29], но данные проспективных исследований не показали увеличения риска задней подкапсульной катаракты [30–32]. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Нет доказательств того, что использование ИГКС повышает риск легочных инфекций, в том числе туберкулеза; ИГКС не противопоказаны пациентам с активным туберкулезом [33]. Антилейкотриеновые препараты Место в терапии. Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5липоксигеназы (зилейтон). Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, включая кашель [34], улучшают функцию легких, уменьшают активность... [стр. 46 ⇒]

Под влиянием аллергенов наблюдаются реакции гиперчувствительности, в которых принимают участие медиаторы калликреин-кининовой системы, лимфокины, влияющие на функцию тучных клеток, базофилов, эозинофилов и приводящие к бронхоспазму, развитию отека и набуханию слизистой бронхов, гиперсекреции вязкой мокроты. Изменения реактивности базофильных гранулоцитов сопровождается избыточной продукцией биологически активных веществ – гистамина, лейкотриенов, вызывающих приступы удушья. Наблюдается снижение Т-супрессорной функции лимфоцитов на фоне усиленной миграции эозинофилов в подслизистый слой стенки дыхательных путей. После активации эозинофила, происходящей через активацию G-протеинов, он высвобождает цитокины и ферменты, нарушающие работу реснитчатого эпителия, вызывающие гиперреактивность и усиливающие воспаление. При этом из гранул эозинофилов в частности высвобождается фактор, активирующий тромбоциты, который усиливает бронхоспазм; индуцирует агрегацию тромбоцитов и вызывает микротромбоз и воспаление. Цитокины, высвобождаемые эпителиоцитами, выступают хемоаттрактантами относительно эозинофилов. Дисиммунный астматический синдром в современной терапии позиционируется как бронхиальная астма. Дисметаболический астматический синдром чаще наблюдается при врожденных или приобретенных расстройствах метаболизма арахидоновой кислоты в легких. В результате этих нарушений в обмене арахидоновой кислоты на уровне легких начинает преобладать активность фермента 5-липоксигеназы. Это обуславливает рост содержания в легких производных арахидоновой кислоты с бронхоспастической активностью (эйкозаноидов): сульфидопептидных лейкотриенов, лейкотриена В4 и других. Все структурно различные НПВС, вызывают обострение, поскольку также угнетают активность циклооксигеназы, метаболизирующей арахидоновую кислоту с образованием простагландинов и тромбоксанов. Блокада циклооксигеназы приводит к переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, в результате образуются лейкотриены С4 и лейкотриены D4, обладающие выраженным бронхоспастическим действием. Смещение кислотно-щелочного равновесия в легких неблагоприятный фон для развития приступов астмы. Формированию нестабильного метаболизма этих клеток может способство... [стр. 375 ⇒]

В отличие от ПГ, которые вырабатываются многими клетками, ЛТ синтезируются преимущественно клетками, принимающими участие в развитии воспаления, такими, как нейтрофилы, моноциты/макрофаги, тучные клетки, базофилы и эозинофилы. Продукция ЛТ определяется активностью ферментов, отличающихся от ЦОГ, которые получили название "липоксигеназы". Последние также катализируют включение молекулы кислорода в специфические связи полиненасыщенных жирных кислот, главным образом арахидоновой (B. Samuelsson и соавт., 1987). Основной формой липоксигеназы является 5-липоксигеназа, которая добавляет кислород в 5-е положение арахидоновой кислоты. Это приводит к образованию 5гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ). Этот же фермент катализирует образование циклической формы 5,6 эпоксида-ЛТА5. ЛТА5 является предшественником лейкотриенов двух важных классов: дегидроксильного производного ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4. Последние три субстанции сейчас называются сульфопептидами ЛТ, а ранее определялись как медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Установлено, что продукты 5-липоксигеназного пути играют очень важную роль в развитии воспаления (таблица 1.10.). Таблица 1.10. Основные биологические эффекты ЛТ ËÒÂ4... [стр. 22 ⇒]

Механизм действия Вначале препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада: ЦОГ и 5-липоксигеназы; эти эффекты тенидапа были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований (T. J. Carty и соавт., 1988; H. Blackburn и соавт., 1990; 1991; E. Moilanen и соавт., 1988; D. M. Smith и соавт., 1990). Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром фармакологической активности, не связанным с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов. Важной особенностью тенидапа является его способность подавлять синтез ряда провоспалительных цитокинов, что существенно отличает его от известных НПВС и сближает с базисными противоревматическими средствами и ГК. Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа in vitro является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при стимуляции различными индукторами (B. McDonald и соавт., 1988; I. G. Otterness и соавт., 1991), а также ИЛ-6 и ФНО (J. D. Sipe и соавт., 1992; J. Martel-Belletier и соавт., 1990). Кроме того, тенидап зависимым от дозы образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA-DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при стимуляции ФНО-a/ИФ-y (S, Golding и соавт., 1993) и подавляет синтез острофазовых белков клетками гепатомы (Нер3В) при стимуляции последних ИЛ-6/ИЛ-1-b и продукцию ИЛ-6/ИЛ-1-b моноцитами, индуцированную ГМ-МФ КСФ (C. J. Pazoles и соавт., 1993). По данным A. M. M. Miltenburg и соавт. (1994),... [стр. 116 ⇒]

СOХ-1 и СOХ-2 ингибируются нестерOидными антивOспалительными преларатами [например, аспирином). 2. ЛипоксигеназньtЙ пуь. ЛеЙкотриен А4 синтезируется из АК [через промежугочное вещество 5 НРЕТЕ 5-гидропе(осорOксиэйкOзатетраэноат) при помощи 5-липоксигеназы бенно в нейтрофильных гранулOцитах). Лейкотриен А4 является родительским веществом для лейкотриенов С4, D4 и Е4. Значение 12-липоксигеназы (особенно в трOмбOцитах) еще неясно, но 15-липоксигеназа известна способностью образовывать вазоактивные липоксины tLXAa, l-XBa), З, l-tитохром Р-450-эпоксигеназа синтезирует эпOксиэйк0затриеноаты tЕрЕТгЕ EEl,... [стр. 274 ⇒]

Антилейкотриенді заттар • 1. 5-липоксигеназа блокаторы – зилеутон • Селективті және 5-липооксигеназаның қайтымды ингибиторы. • С4, D4, E4 лейкотриендердің түзілуін азайтады және В4 лейкотриеніне қосымша блокаторлық әсер етеді • Есересектерде және 12 жастан үлкен балаларда жеңіл тұрақты демікпені емедеу үшін қолданылады • 2. Лейкотриенді рецепторлардың блокаторлары... [стр. 35 ⇒]

Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости. Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных глюкокортикоидов в дозе менее 400мкг/сутки у детей и 800мкг/сутки у взрослых. Тем не менее, возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей, хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ингаляционных глюкокортикоидов на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых. Кремоны (стабилизаторы мембраны тучных клеток). К кромонам относятся кромогликат натрия (интал), который назначается по 1-2 ингаляции 4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор, спинхалер или небулайзер и недокромил натрия (тайлед), используемый по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор. Кремоны можно назначать для лечения больных легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также профилактически для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном. Точный механизм действия кромонов полностью не установлен, хотя показано, что они дозозависимым способом частично подавляют IgE —опосредованное высвобождение медиаторов тучных клеток, а также угнетают активность некоторых клеток воспаления (эозинофилы, макрофаги, нейтрофилы), но нет убедительных данных подтверждающих, что стабилизаторы мембраны тучных клеток оказывают противовоспалительное действие в дыхательных путях больных бронхиальной астмой. Они также подавляют возбуждение афферентных нервов. Всё же клинические исследования у взрослых больных бронхиальной астмой показывают, что кромоны улучшают симптоматику и функцию внешнего дыхания, а также уменьшают неспецифическую гиперреактивность бронхов, хотя они менее эффективны, чем ингаляционные глюкокортикостероиды. Кроме того, нет данных, подтверждающих, что препараты этой группы усиливают действие глюкокортикостероидов. Кромоны, практически безопасные препараты, побочные эффекты при их использовании наблюдаются крайне редко, особенно, у интала, но может развиться ангионевротический отёк, кашель, который можно предупредить предварительной ингаляцией Ь2-агониста, появиться горький вкус и чувство жжения во рту (только после ингаляции тайлеяа). Антилейкотриеновые препараты. К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов —зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы - зилеутон и др.). Эффективны при приёме внутрь, что облегчает точное соблюдение режима приёма этих средств при длительном использовании. Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой пис ЛТ-1 - рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил —лейкотриенов. Клинически это проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным эффектом. В основном, эти препараты показаны больным аспириновой бронхиальной астмой, хотя существуют данные, что их использование в качестве дополнительных средств позволяет снизить дозу ингаляционных глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелой степени. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся и в настоящее время нет сообщений о специфических побочных эффектов ингибиторов лейкотриенов. В РФ в настоящее время из группы антилейкотриеновых препаратов доступен зофирлукаст (аколат). Системные глюкокортикоиды. Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением бронхиальной астмы при неэффективности высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон-метипред) и триамсинолоновой группы (триамсинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продолжительности. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, её начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака -3/4 суточной дозы и после обеда 1/4 суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по У> таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по % таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5 -10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным бронхиальной астмой добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки). Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее б месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по Уз таблетки в 7-14 дней, а затем по 1А таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата. [стр. 24 ⇒]

Активация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. При ИБС в коронарных артериях значительно возрастает активность фермента 5-липоксигеназы, под влиянием которого из арахидоновой кислоты образуются в значительном количестве лейкотриены, оказывающие суживающее влияние на коронарные артерии, а также обладающие провоспалительным эффектом и способствующие нестабильности атеросклеротической бляшки в коронарных артериях. [стр. 121 ⇒]

Фисетин влиял на межклеточное взаимодействие и подавлял способность клеток НМС-1 активироваться при взаимодействии с мембранами активных Т-клеток, что препятствовало развитию иммунного ответа [166]. Фисетин также способен снижать продукцию цитокинов воспаления: интерлейкинов TNF-α, хемоаттрактантов моноцитов МСР-1, фактора эндотелиального роста VEGF. Фисетин снижает фосфорилирование поверхностной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При этом в экспериментах на животных существенно подавляется развитие процессов ревматоидного артрита [167]. В исследовании нейропротекторного действия фенольных соединений на животных с болезнью Паркинсона фисетин оказался неэффективным [168]. Однако оказалось, что фисетин способен улучшать память. Было обнаружено, что фисетин индуцирует фосфорилирование элементсвязывающего белка CREB, активатора транскрипции, участвующего в таких процессах, как эмбриональное развитие, контроль роста и поддержание гомеостаза клеток. При этом наблюдалась потенциация гиппокампа мозга мышей. Животные лучше различали объекты, у них улучшалась долговременная память [169]. Кроме того, фисетин способен действовать как антидепрессант. Под действием фисетина во фронтальной коре и гиппокампе увеличивается содержание серотонина и норадреналина, снижается активность моноаминоксидазы [170]. Фисетин способствует сохранению функций мозга у стареющих животных. Этот эффект достигается благодаря тому, что фисетин не только сам проявляет антиоксидантную активность, но также увеличивает концентрацию в мозге главного внутриклеточного антиоксиданта глутатиона [171]. Он также защищает митохондрии от действия окислительного стресса, проявляет противовоспалительную активность в отношении клеток микроглии, снижает содержание продуктов окисления липидов за счет подавления активности 5-липоксигеназы, способной окислять полиненасыщенные липиды [172]. В качестве антиоксиданта фисетин способен защищать мозг от повреждающего действия химических окислителей [173]. 1.4.6. Изорамнетин Изорамнетин присутствует лишь в некоторых растениях. Прежде всего, необходимо упомянуть, что изорамнетином богаты ягоды облепихи (Hippophae rhamnoides L.), которые в течение столетий использовались в лечении ишемических заболеваний и при нарушении кровообращения. Экстракты облепихи могут действовать также как иммуномодулирующее, антистрессовое, противораковое, антисептическое и ранозаживляющее средство [174]. Изорамнетин присутствует также в луке (Allium cepa L.) [175;176]. Он содержится в винограде и присутствует в вине [177]. 30... [стр. 30 ⇒]

Они различаются по структуре, основному месту синтеза, эффектам. Циклооксигеназы начинают синтез циклических эйкозаноидов – простагландинов, простациклинов, тромбоксанов. В начале синтезируются простагландины G2, превращающиеся в ПГ Н2. Из них образуются простаноиды. Наиболее устойчивыми и активными являются: ПГЕ2, ПГI2, ТХА2, ПГF2. ПГЕ2 и ПГF2 синтезируются во всех тканях, простациклин I2 – в сосудах, легких, ТХ – в тромбоцитах. Известно, что в организме имеются два типа циклооксигеназ – ЦОГ1 и ЦОГ2. ЦОГ1 конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью во всех клетках организма. ЦОГ1 участвует в образовании эйкозаноидов, выполняющих обычные регуляторные функции, обладающих цитопротекторным (защитным) действием. ЦОГ2 синтезируется только в клетках, участвующих в воспалении. Синтез ЦОГ2 индуцируется при воспалении цитокинами и другими факторами (в10 – 1000 раз). ЦОГ1 индуцируется при воспалении очень слабо ( в 2 раза). В медицине широко используются противовоспалительные лекарства, тормозящие синтез эйкозаноидов на разных этапах. Это ГКС, ингибирующие фосфолипазу А2 и ЦОГ2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) аспирин, пироксикам и другие являются ингибиторами ЦОГ1. Большой интерес представляет поиск селективных ингибиторов ЦОГ2 (целекоксиб). Некоторые НПВП (сулиды, этодолак) снижают воспаление и замедляют прогрессирование рака. Длительный приём НПВП может вызывать повреждения слизистой ЖКТ, нефропатии, подавляя синтез цитопротекторных простагландинов. Есть противовоспалительные лекарства – ингибиторы липоксигеназы и циклооксигеназы (ликофелон), препараты действующие на лейкотриеновую систему (ингибиторы 5-липоксигеназы, блокаторы рецепторов лейкотриенов). Почти все эйкозаноиды действуют по паракринному или аутокринному механизму. Дистантным действием обладают некоторые тромбоксаны, вызывая свои эффекты через вторые посредники. Например, ПГЕ2 и ПГI2 действуют через цАМФ, а ТХ и ПГF2 действуют через Са2+. Эффекты простаноидов подразделяются на сосудистые и внесосудистые. Все простагландины обладают провоспалительным действием, являются медиаторами воспаления на разных этапах этого процесса. Они участвуют в повышении температуры, возникновении отёка и боли. Противовоспалительное действие ГКС связано и со снижением синтеза эйкозаноидов (репрессия фосфолипазы А2 и циклооксигеназ). НПВП – ингибиторы циклооксигеназ, назначают как обезболивающие и снижающие температуру. Разные группы простаноидов имеют противоположные эффекты на гладкие мышцы. ПГЕ2 расслабляют гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки, а ПГF2 сокращают. ПГЕ2 имеет цитопротекторное действие, стимулируя выработку слизи в желудке и снижая секрецию соляной кислоты.. ПГF2 участвует в рассасывании жёлтого тела. На сосуды влияют простаноиды: ПГI2 , в меньшей степени ПГЕ2 , расширяют сосуды, вызывают дезагрегацию тромбоцитов, в результате улучшают кровоснабжение, снижают артериальное давление. К поздним эффектам этих гормонов относится уменьшение пролиферации гладких мышц. Эффекты на сосуды ТХА2 и в меньшей степени ПГF2 противоположны. В норме должен существовать баланс этих двух групп простаноидов. Избыток ПГ первой группы может вызывать увеличение кровоточивости, гипотонию. 51... [стр. 51 ⇒]

Липоксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты. Окисление данной кислоты осуществляет комплекс ферментов, называемый липоксигеназой. Различные липоксигеназы осуществляют окисление ненасыщенных жирных кислот, имеющих 4 двойные связи (арахидоновая или 5,8, 11,14-эйказатетраеновая кислота) в разных положениях двойной связи. Все известные в настоящее время биологически активные соединения окислены в 5-м положении под действием 5-липоксигеназы. Поскольку данные соединения содержат двойные связи и впервые были обнаружены в лейкоцитах, они названы лейкотриены. Помимо липидного компонента некоторые лейкотриены (ЛТ) содержат аминокислотные остатки. Общую формулу наиболее важных лейкотриенов можно представить следующим образом: OH COOH... [стр. 20 ⇒]

Спектр лейкотриенов, производимых различными лейкоцитарными клетками, весьма различен, но имеет малые видовые различия у млекопитающих [12]. В нестимулированных клетках синтез лейкотриенов идет очень медленно. Сигналом к ускорению производства ЛТ является взаимодействие с клеткой комплекса антиген-иммуноглобулин Е, а также ряд других комплексов антиген-антитело. Кроме того, стимуляция образования и выделения ЛТ идет под действием бактериальных липополисахаридов и других факторов активации альтернативного пути комплемента. Непосредственными стимуляторами являются фрагменты С3а и С5а (анафилотоксины) системы комплемента. Первой реакцией синтеза любого из ЛТ является окисление арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы, которое сопровождается присоединением молекулы кислорода в положении 5, в результате образуется 5-гидроперекись, дегидратирующаяся с образованием 5-оксидоарахидоновой кислоты, то есть лейкотриена А. Данный лейкотриен, обладающий биологической активностью, является нестабильным соединением. Время его полураспада около 3 минут. Лейкотриен А становится предшественником других ЛТ. При гидролизе ЛТА образуются ЛТВ. Образование других ЛТ связано с восстановлением ЛТА и включением аминокислотного фрагмента в положение 6. Способность ЛТ повышать проницаемость сосудов, вызывать клеточную инфильтрацию (хемотаксис лейкоцитов), стимулировать дегрануляцию полимормоядерных лейкоцитов свидетельствует о том, что эти соединения занимают одно из центральных мест в поддержании аллергического воспалительного процесса. Биохимические механизмы регуляции производства вторичных медиаторов воспаления. Вторичная волна медиаторов воспаления (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов) приводит к активации таких мощных разрушительных процессов, как сужение сосудов и увеличение их проницаемости, тромбообразование или, наоборот, кровоточивость, повышение температуры, лизис клеток. Естественно, что существует система регуляции, препятствующая гиперпроизводству медиаторов и способствующая восстановлению гомеостаза организма. Одним из таких механизмов, как мы описывали выше, является альтернативный процесс превращения циклической эндоперекиси в сосудистом эндотелии в простациклин ПГI2, вызывающий расширение сосудов и подавление активации тромбоцитов. Кроме альтернативного синтеза соединений с противоположным действием, в клетках существуют сложные механизмы регуляции процессов образования биологически активных соединений по принципу обратной связи с помощью вторичных сигнальных молекул, производящихся в них в ответ на действие первичных сигналов (гормонов, медиаторов, цитокинов). 21... [стр. 21 ⇒]

Другие типы лейкотриенов образуются из LT А4. LT В4 образуется под действием эпоксидгидролазы в лейкоцитах и клетках эпителия сосудов. Другой путь приводит к образованию группы лейкотриенов: LT С4, LT D4, LT Е4. Их синтез начинается с присоединения трипептида глутатиона к 6-му атому углерода с образованием LT С 4 в реакции, катализируемой глутатион-Б-трансферазой. В следующей реакции удаляется глутамат, и LT D 4 содержит дипептид глицилцистеин. На последней стадии отщепляется глицин, и LT Е4 содержит только цистеин. Липоксины (например, основной липоксин А4) включают 4 сопряжённых двойных связи и 3 гидроксильных группы. Синтез липоксинов начинается с действия на арахидоновую кислоту 15-липоксигеназы, затем происходит ряд реакций, приводящих к образованию липоксина А4 (рис. 8-50). Арахидоновая кислота 15-Липоксигеназа 5-Липоксигеназа... [стр. 412 ⇒]

ГЭТЕ, липоксинов Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше (рис. 8-49). Лейкотриены С4, D 4 и Е4 имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно. Липоксигеназный путь синтеза, приводящий к образованию большого количества разных эйкозаноидов, начинается с присоединения молекулы кислорода к одному из атомов углерода у двойной связи, с образованием гидропероксидов — гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Далее гидропероксиды превращаются в соответствующие гидроксиэйкозатетроеноаты (ГЭТЕ). Структура и синтез лейкотриенов и ГЭТЕ Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов — гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины. ГЭТЕ отличаются по положению гидроксильной группы у 5-го, 12-го или 15-го атома углерода, например: 5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ. Липоксигеназы действуют в 5-й, 12-й или 15-й позиции арахидоновой кислоты в зависимости от типа ткани. Например, в ПЯЛ содержится в основном 5-липоксигеназа, в тромбоцитах — 12-липоксигеназа, в эозинофилах — 15-липоксигеназа. В лейкоцитах и тучных клетках 5-ГПЭТЕ превращается в эпоксид-лейкотриен А4(LT А4), где нижний индекс 4 обозначает общее количество двойных связей. Наличие 3 сопряжённых двойных связей обусловливает название «лейкотриен». [стр. 417 ⇒]

В последние годы в российском здравоохранении используются «жидкие» ГКС (суспензии и растворы для небулайзеров), которые имеют значительную противовоспалительную активность, превосходящую по своим свойствам активность ИГКС, в то же время оказывая не больше побочных эффектов, чем ИГКС. Высокая эффективность этих препаратов позволяет использовать «жидкие» ГКС для симптоматического лечения обострений БА как альтернативу системным ГКС, а не только в качестве препаратов базисной терапии. Для ингаляций с помощью небулайзера применяется суспензия будесонида. Возможные побочные эффекты – те же, что и при использовании ИГКС. II. Антилейкотриеновые препараты – противовоспалительные препараты, которые относительно недавно стали широко использовать в клинической практике. Антилейкотриеновые препараты уменьшают эффект лейкотриенов, что проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и слабым противовоспалительным эффектом. В зависимости от механизма действия выделяют: а)  антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1-го субтипа – монтелукаст (сингуляр), зафирлукаст (аколат), пранлукаст ( ultair); б) ингибиторы синтеза лейкотриенов – зилеутон (zyflo, lentrol), ингибирующий фермент 5-липоксигеназы. Побочные эффекты (развиваются редко). Препараты показаны больным аспириновой бронхиальной астмой, использование их в качестве дополнительных средств при среднетяжелом и тяжелом течении астмы позволяет снизить дозу ИГКС. III. Стабилизаторы мембран тучных клеток в соответствии с консенсусом GINA (2006) уступили свое место в стратегии лечения БА антилейкотриеновым препаратам. Противовоспалительный эффект значительно ниже, чем у ИГКС. Основные препараты: кромолин натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед). Препараты этой группы назначают детям, молодым людям при БА легкой степени тяжести. Побочные эффекты (крайне редко): – ангионевротический отек, кашель (особенно у интала); – горький вкуси жжение во рту (только после ингаляции тайледа). Б. Бронхолитические препараты. Наряду с ГКС бронхолитические препараты являются основными базисными препаратами для лечения больных БА. I. β2-агонисты (β2-адреномиметики). Основной механизм действия этих препаратов связан со стимуляцией β 2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выбросмедиаторов тучных клеток. Основные препараты: Короткого быстрого действия (форма выпуска: дозированный аэрозольный ингалятор, растворы для небулайзеров) – сальбутамол, фенотерол (беротек). Начало действия: через 1– 3 мин, длительность действия 4–6 ч. Длительного быстрого действия (форма выпуска: порошковый ингалятор) – формотерол (форадил, атимос, оксис турбухалер). Начало действия: через 1–3 мин, длительность действия: не менее 12 ч. [стр. 69 ⇒]

Антигистаминные средства обычно применяются при сочетании бронхиальной астмы с другими аллергозами (крапивницей, вазомоторным ринитом и др.). При тяжелом течении бронхиальной астмы и во время приступа применение антигистаминных препаратов малоэффективно и нецелесообразно (они вызывают сгущение мокроты). Антисеротониновые средства Антисеротониновые средства блокируют эффекты серотонина. Наиболее известным препаратом этой группы является перитол (ципрогептадин). Он обладает выраженным антисеротониновым эффектом (уменьшает спазмогенный и другие эффекты серотонина), но одновременно проявляет антигистаминное (блокирует Нррецепторы) и антихолинергическое действие. Препарат вызывает также выраженный седативный эффект, повышает аппетит и уменьшает проявления мигрени. Применяется в таблетках по 4 мг 3-4 раза в день. Противопоказан при глаукоме, отеках, беременности, задержке мочи. Антикининовые средства Антикининовые средства блокируют действие кининов, уменьшают проницаемость капилляров и отечность бронхов. Ангинин (продектин, пармидин, пиридинолкарбамат) — назначается по 0.25 г 4 раза в день в течение месяца. Но лечение этим препаратом не получило широкого распространения из-за малого и сомнительного эффекта. Применение препарата целесообразно при сочетании бронхиальной астмы с поражением артерий нижних конечностей (облитерирующий эндартериит, атеросклероз). Ингибирование лейкотриенов и Φ AT Ингибирование лейкотриенов и ФАТ (угнетение синтеза и блокирование их рецепторов) — новое направление в лечении бронхиальной астмы. Лейкотриены играют важную роль в обструкции дыхательных путей. Они образуются в результате воздействия ферментов 5-липоксигеназ на арахидоновую кислоту и продуцируются тучными клетками, эозинофилами и альвеолярными макрофагами. Лейкотриены вызывают развитие воспаления в бронхах и бронхоспазм. Ингибиторы синтеза лейкотриенов уменьшают бронхоспастический ответ на воздействие аллергенов, холодного воздуха, физического напряжения и аспирина у больных бронхиальной астмой. В настоящее время изучена эффективность трехмесячного лечения больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения зилеутоном — ингибитором 5-липоксигеназ и синтеза лейкотриенов (Israel et al., 1996). Установлен выраженный бронходилатирующий эффект зилеугона при приеме его внутрь в дозе 600 мг 4 раза в день, а также значительное уменьшение частоты обострений астмы и частоты использования ингаляционных р2-агонистов. В настоящее время за рубежом проходят клинические испытания антагонисты рецепторов лейкотриенов accolate, pranlukast, singulair. Использование антагонистов ФАТ приводит к снижению содержания эозинофилов в бронхиальной стенке и уменьшению реактивности бронхов в ответ на контакт с аллергеном (Page, 1992). [стр. 114 ⇒]

7 Развитие феномена "межкоронарного обкрадывания " У больных ИБС со степозирующим коронарным атеросклерозом и развитыми коллатералями во время нагрузки в результате вазодилатации происходит усиление кровотока в непораженных коронарных артериях, что сопровождается снижением кровотока в пораженной артерии дистальнее стеноза и развитием ишемии миокарда 8 Недостаточность коллатерального кровообращения Развитие коллатералей частично компенсирует расстройства коронарного кровообращения у больных ИБС, связанные со стенозированием коронарных артерий Однако при выраженном повышении потребности миокарда в кислороде коллатерали не компенсируют в достаточной мере дефицит кровоснабжения, что способствует ишемии миокарда Недостаточность коронарного коллатерального кровотока может быть обусловлена также недостаточной экспрессией в гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах протоонкогенов, которые контролируют рост, деление и дифференцирование клеток 9 Повышение активности перекисного окисления липидов При ИБС повышается активность перекисного окисления липидов, что способствует усилению агрегации тромбоцитов Продукты перекисного окисления липидов усугубляют ишемию миокарда 10 Активация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты При ИБС в коронарных артериях значительно возрастает активность фермента 5-липоксигеназы, под его влиянием из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, которые оказывают суживающее влияние на коронарные артерии 11 Нарушение продукции энкефалинов и эндорфинов Энкефалины и эндорфины — эндогенные опиоидные пептиды Они обладают обезболивающим и антистрессорным эффектами, уменьшают ишемию миокарда и защищают его от повреждающего действия избытка катехоламинов При ИБС продукция энкефалинов и эндорфинов снижается, что способствует развитию и прогрессированию ишемии миокарда Рабочая классификация ИБС (В С Гасилин, А П Голиков, И Л Клочева, А И Мартынов, И В Мартынов, А С Мелентьев, В Г Попов, Б А Сидоренко, А В Сумароков, 1986) I Стенокардия А Стенокардия напряжения 1 Впервые возникшая 2 Стабильная (с указанием функционального класса от I до IV) 3 Прогрессирующая медленно прогрессирующая, быстро прогрессирующая (нестабильная)... [стр. 70 ⇒]

Основными эффектами простациклина является вазодилатация и угнетение агрегации тромбоцитов (это мощный антагонист ТхА2). Тромбоксаны. Основным веществом данной группы является ТхА2 (тромбоксан А2), который образуется преимущественно в тромбоцитах и, в меньшей степени, в эндотелиальных клетках. Он является активатором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором. Лейкотриены – источником являются тучные клетки, а также базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги. Биосинтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты с помощью фермента 5-липоксигеназы (5-LO) и запускается цитокинами, иммунными комплексами, а также микробными флогогенами. Лекотриен А4 (LtA4) является нестабильным, он взаимодействует с глутатионом и быстро превращается в LtС4, а затем в LtD4 и LtE4. Лейкотриены повышают тонус гладких мышц ЖКТ, повышают проницаемость сосудистой стенки для экссудации плазмы. Лейкотриены D4 и Е4 образуются эозинофилами, тучными клетками и базофилами. Нейтрофилы продуцируют исключительно лейкотриен B4 (LtB4). Эффектами от взаимодействия LtB4 с рецепторами является повышение миграции нейтрофилов в очаг воспаления и усиление киллинга в процессе фагоцитоза. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) был впервые обнаружен в базофилах кролика при острой анафилактической реакции. Способность продуцировать ФАТ показана у многих клеток, в особенности нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и эндотелиальных клеток. Молекула фактора активации тромбоцитов синтезируется de novo фосфолипазой A2. Основным эффектом ФАТ является активация тромбоцитов, а также вазодилатация. Активные формы кислорода (АФК). При воспалении наибольшие количества АФК образуются в макрофагах и нейтрофильных лейкоцитах, т.к. АФК являются важной частью их антимикробного арсенала: перекись водорода [Н2О2], супероксидный радикал [О2], гидроксильный радикал [ОН], гидропероксильный радикал [НО2]. При воспалении цитокины и другие стимулы вызывают экспрессию индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, эндотелиальных клетках, паренхиматозных клетках и т.д. Количество оксида азота, который образуется индуцибельной NO-синтазой, в несколько раз превышает его физиологические концентрации, благодаря чему он начинает проявлять свое повреждающее действие. При взаимодействии супероксидиона О2-*... [стр. 9 ⇒]

Циклооксигеназный путь. Под влиянием гемсодержащего фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуются циклические эндоперикиси PgG2 и PgH2, которые являются весьма нестойкими и подвергаются воздействию 3 ферментов: 1) изомеразы, которая преобразует их в PgE2, PgD2 и PgF2α; 2) тромбоксанситетазы, которая преобразует их в ТхА2; 3) простациклинсинтетазы, которая синтезирует из них простациклин (PgI2); • Р450-монооксигеназный путь. В этом пути арахидоновая кислота окисляется до 19гидрокси или 20-гидрокси-эйкозатетраеновых кислот (19-НЕТЕ и 20-НЕТЕ), а также эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (ОЕТЕ); • Липоксигеназный путь. Под влиянием фермента 5-липоксигеназы (5-ЛОГ) из арахидоновой кислоты вначале образуется 5-НРЕТЕ, которая подвергается восстановлению до LTA4, а затем либо гидролизу до LTB4, либо конъюгации с глутатионом до LTC4, LTD4, LTE4. На схемах 2 и 3 более подробно показан ЦОГ- и ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты в тканях млекопитающих. Основными эйкозаноидами в клетках млекопитающих являются простагландины ряда [2] и лейкотриены ряда [4]. В клетках некоторых других организмов (например, морских рыб) основными эйкозаноидами служат простагландины ряда [3] и лейкотриены ряда [5], которые синтезируются из эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Использование этих эйкозаноидов или их кислот-предшественниц у человека вызывает ряд положительных эффектов, которые однако, не являются предметом нашей дискуссии. [стр. 2 ⇒]

АСК применяют в дозе 1,5-2,0 г/сут в 3 приема. Лечение лихорадки (гиперпирексии) при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Как правило, АСК назначают только в том случае если температура тела больше 38,5°С. Это связано с тем, что при температуре до 38°С в организме усиливается синтез защитных факторов (интерферонов, иммуноглобулинов) и снижать такую температуру нецелесообразно. В то же время у тех пациентов, которые ранее имели судорожный синдром снижение температуры тела возможно и при более низких ее значениях (если температура выше 37,5°С). Это связано с тем, что повышение температуры тела может спровоцировать т.н. «фебрильные» судороги. Обычно в качестве антипиретика АСК применяют в дозе 500 мг, при необходимости прием повторяют каждые 4 часа (но не более 2,0 г/сут). Для снижения агрегации тромбоцитов и улучшения реологических свойств крови у пациентов с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным ишемическим инсультом. АСК назначают в дозе 50-375 мг/сут в один прием каждый день или через день обычно в вечернее время. НЭ: Эрозивно-язвенное повреждение слизистой оболочки желудка, кишечника (НПВСгастропатия). Характеризуется образованием эрозий, язв и кровоизлияний в слизистые оболочки ЖКТ. Этот эффект АСК является дозозависимым и при использовании в дозе менее 300 мг/сут риск развития гастропатии уменьшается в 2 раза, а при использовании дозы 150 мг/сут – в 4 раза. Полагают, что развитие этого эффекта связано с нарушением синтеза PgE2 в слизистой оболочке желудка и кишечника вследствие угнетения активности ЦОГ-1. Недостаток PgE2 приводит к снижению синтеза защитной слизи и усилению синтеза соляной кислоты и пепсина. Для профилактики и лечения данного нежелательного эффекта прием АСК можно сочетать с назначением Н2-блокаторов (фамотидина), ингибиторов протонной помпы (омепразола) или синтетических аналогов PgE2 (мизопростол). «Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля. Сочетание полипоза носа, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст) или 5-липоксигеназы (зилеутон). АСК способна нарушать синтез простагландинов в канальцах почек. Это может приводить к нарушению почечной гемодинамики: снижать гломерулярную фильтрацию, уменьшать образование мочи, приводить к задержке жидкости и электролитов, развитию отеков. Поскольку большинство диуретиков реализуют свой эффект на уровне канальцев нефрона следует помнить, что их совместное применение с АСК может приводить к нарушению мочегонного действия этих лекарств. В последнее время было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также реализуется при участии простагландинов почек, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией назначение АСК может приводить к снижению эффективности гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ. Геморрагический синдром. АСК повышает риск развития кровотечений. Это связано, с одной стороны, со способностью АСК нарушать синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, а с другой стороны, блокировать активацию в печени II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови (последний эффект имеет место если доза АСК превышает 5,0 г/сут). Синдром Рейе (гемолитико-уремический синдром). Развивается при назначении АСК детям до 12 лет, особенно на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь и коревая краснуха). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени... [стр. 10 ⇒]

Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда. Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым. • Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2). ФВ: капсулы по 100 и 200 мг. Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы. ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (≈87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р4503А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника. ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности. Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно. НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба. ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг. Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов. Классификация: I. Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон; II. Антагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст. Зилеутон (Zileuton, Zyflo) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов. МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А4 (см. схему 3). Дальнейший метаболизм LTA4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция. В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB4. В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC4, который в дальнейшем расщепляется до LTD4 и LTE4. Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей. [стр. 27 ⇒]

Циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в простагландины 2-й серии, а эйкозапентаеновую кислоту в простагландины 3-й серии. После окисления 5-липоксигеназой из арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот образуются лейкотриены 4-й и 5-й серии соответственно. Липоксины являются дважды-окисленными медиаторами, образующимися из арахидоновой кислоты, в то время как новый класс резолвинов происходит из эйкозапентаеновой кислоты. [стр. 214 ⇒]

Кроме того, кортикостероиды блокируют фосфолипазу А2 и предотвращают образование избыточного количества арахидоновой кислоты (позиция 1 на рис. 4). Важно отметить, что такие препараты не подавляют упомянутые реакции полностью, а лишь ограничивают их [2]. Хорошо известны и побочные эффекты кортикостероидов, поэтому во многих случаях они не являются препаратами выбора для купирования боли при воспалении [19, 20]. Антигистаминные препараты ингибируют секрецию гистамина и блокируют процессы, с ним связанные (позиция 2 на рис. 4). Активность таких препаратов избирательна и у них много побочных эффектов, к которым относится сонливость в дневное время и др. [21]. В настоящее время чаще всего используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эти препараты блокируют конверсию арахидоновой кислоты в простаноиды путем ингибирования ЦОГ 1 и ЦОГ 2 — неспецифического, избирательного или селективного в отношении определенной изоформы фермента (позиция 3 на рис. 4) [2]. К этой группе лекарственных препаратов относятся аспирин, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам, нимесулид, рофекоксиб (виокс), целекоксиб (целебрекс) и др. Наиболее распространенные НПВС не только обеспечивают блокаду развития простагландинового каскада, связанного с воспалением, ингибируя ЦОГ 2, но и за счет подавления активности ЦОГ 1 ограничивают синтез простагландинов, обеспечивающих протекцию слизистой оболочки желудка, поддерживающих оптимальный уровень свертываемости крови. Распространенные побочные эффекты таких препаратов  — формирование язв на слизистой оболочке желудка, желудочные кровотечения, кровотечения из геморроидальных узлов. Селективные ингибиторы ЦОГ 2 из группы коксибов — виокс и целебрекс — кроме всего прочего блокируют синтез простаноидов, обеспечивающих вазодилатацию и ограничивающих свертываемость крови. На фоне использования некоторых из этих препаратов повышается риск развития инфарктов и инсультов [22–24]. Ингибиторы 5-липоксигеназы блокируют образование лейкотриенов. Такие препараты (монтелукаст, зафирлукаст, зилейтон) используются в комплексе лечения бронхиальной астмы и аллергии [25]. Однако, по последним данным FDA, и у них обнаружены серьезные побочные эффекты в отношении ЦНС и психических функций. Итак, можно констатировать, что идеального противовоспалительного препарата на сегодняшний день не существует. Фармакотерапия воспаления практически всегда сопряжена с риском развития более или менее серьезных осложнений. Вот почему так актуален дальнейший поиск препаратов с механизмом действия, не затрагивающим синтез протекторных простагландинов и не связанным с подавлением пролиферативных процессов (как у кортикостероидов). [стр. 4 ⇒]

Рис. 4. Возможности противовоспалительной фармакотерапии [2] Кортикостероиды блокируют фосфолипазу А2 (позиция 1) и ингибируют действие провоспалительных цитокинов (позиция 5). НПВС блокируют превращение арахидоновой кислоты в ПГ, ингибируя ЦОГ (позиция 3). Препараты из группы блокаторов лейкотриенов ингибируют ферменты 5-липоксигеназу и ЦОГ (позиция 4). [стр. 5 ⇒]

Около 70–80% вариабельности индивидуального ответа на терапию может иметь генетическое обоснование [20]. Известно несколько генов, ассоциированных с ответом на противоастматические препараты. В первую очередь это касается генов лекарственных мишеней — их рецепторов: ген NR3C1 кодирует ГР и, соответственно, ассоциирован с ответом на ГК; ген ADRB2 кодирует β2-адренорецепторы, ассоциирован с ответом на β2-агонисты; ген CHRM1-3 кодирует мускариновые рецепторы, ген арахидон-5-липоксигеназы (ALOX5) кодирует рецепторы к ингибиторам ALOX5, ген LTC4S — лейкотриены С4 синтазы. Объектами пристального внимания стали гены рецепторов цистеиниловых лейкотриенов (CYSLTR1, CYSLTR2). Вариантные последовательности с влиянием на ответ ИГК обнаружены в гене кортикотропин рилизинг гормона 1 (CRHR1); ген цитохром Р450 1A2 (CYP1A2) отвечает за фармакокинетику метилксантинов (теофиллин) [21]. [стр. 443 ⇒]

Рисунок 2. Схема биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12-HPETE – 5- и 12гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов: EP – расслабление гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, торможение секреции HCl, натрийурез, снижение выделения АДГ, пирогенез. DP – агрегация тромбоцитов. FP – сокращение гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, выделение ФСГ, ЛГ, пролактина, воспаление. IP – расслабление гладких мышц, снижение агрегации тромбоцитов, натрийурез, снижение секреции ренина. TP – сокращение гладких мышц и усиление агрегации тромбоцитов. [стр. 3 ⇒]

Смотреть страницы где упоминается термин "5-липоксигеназа": [70] [29] [184] [230] [85] [86] [86] [245] [31] [17] [19] [69] [92] [264] [122] [61] [78] [24] [252] [256] [449] [50] [51] [288] [215] [16] [272] [528] [542] [10] [338] [683] [256] [256] [18] [280] [539] [18] [281] [540] [90] [274] [273] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]