Справочник врача 21

Поиск по медицинской литературе


T-лимфоцит




Активация лимфоцитов, происходящая в результате контакта с антигенами (премирование), приводит к существенному изменению спектра экспрессируемых ими молекул адгезии и хемокиновых рецепторов: T- и Вклетки теряют с поверхности L-селектин и CCR7, но начинают экспрессировать интегрин α4:β7 и хемокиновый рецептор CCR9 или ССR10. Если лимфоцит был премирован антигеном в тонком кишечнике, то он будет экспрессировать CCR9, если в толстом – ССR10. [стр. 53 ⇒]

Главной клеткой иммунной системы является лимфоцит. Т- и В-лимфоциты для осуществления своих функций должны распознать антиген и перейти в активное состояние. Этот процесс осуществляется при помощи T- и В-клеточных рецепторных комплексов, присутствующих на мембране лимфоцитов. В состав этих комплексов наряду со специфическими рецепторами антигена входят так называемые трансдьюсерные молекулы, то есть молекулы, обеспечивающие передачу сигнала внутрь клетки. [стр. 101 ⇒]

Иммунофенотип. Доказательства Т-клеточной природы опухолевых клеток (из предшественников Т-лимфоцитов) базируются на выявлении маркеров ранних стадий д и ф ф е р е н ц и р о в ки Т-лимфоц и т ов ( ц и т о п л а з м а т и ч е с к ие или м е м б р а н н ые C D 1 a +, C D 3+ и T dT - терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы). Реже встречаются случаи с отсутствием экспрессии C D 3, д а же цитоплазматического, но с сильной экспрессией C D 7, T dT и C D 3 4. Эти случаи требуют исключения В-клеточной или миелоидной природы опухоли, для чего необходимо исследовать маркеры В-лимфоцитов и миелоидной линии. О п у х о л е в ые Т-клетки более поздних стадий д и ф ф е р е н ц и р о в ки могут экспресс и р о в а ть ф е н о т и п: C D 1 - C C D3 + C D 4 - C D 8- и C D 1 + c C D 3+ C D 4 + C D 8 +; о б ы ч но в ы я в л я е т ся T C R a b, редко - T C R g d. Отдельные случаи отмечены экспрессией C D 1 6+ C D 5 6+ C D 5 7+ (NK-клеточная линия). [стр. 113 ⇒]

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Антителозависимая цитотоксичность Антителозависимая клеточная цитотоксичность Антигенпрезентирующая клетка Антиген – Antigen Гиперчувствительность замедленного типа Иммунный комплекс Иммунокомпетентная клетка Интерлейкин (Interleukin) Иммунный ответ Интерферон Иммунная система Иммуноферментный анализ Иммунная электронная микроскопия Конканавалин А Клеточная стенка Липополисахарид Мембранатакующий комплекс (Membrane-Attack Complex) Маннансвязывающий лектин Макрофаг Нитросиний тетразолий Реакция агглютинации Реакция бласттрансформации лимфоцитов Радиоиммунный анализ Реакция иммунофлюоресценции Реакция непрямой гемагглютинации Реакция преципитации Реакция связывания комплемента Фитогемагглютинин Фактор некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor) Циркулирующий иммунный комплекс Цитотоксический лимфоцит Ингибитор апоптоза В-клеточный рецептор – B-cell receptor С-реактивный протеин – C reactive protein Комплемент – Complement Кластер дифференцировки – Cluster Differentiation Т-лимфоцит Т-хелпер Т-киллер (супрессор) Натуральный киллер (NK-клетка) В-лимфоцит Активированный Т- или В-лимфоцит Рецептор хоминга Рецептор апоптоза на активированных Т- и В-лимфоцитах Активированный Т- или В-лимфоцит, способный к апоптозу Иммуноглобулин – Immunoglobulin Major Histocompatibility Complex (главный комплекс гистосовместимости) Натуральный (естественный, природный) киллер – Nature Killer Т-клеточный рецептор – T-cell receptor Transforming grows factor- (Трансформирующий фактор роста-) 5... [стр. 6 ⇒]

СПИСОК АББРЕВИАТУР BCR — антигенраспознающий рецептор В-лимфоцитов (B-cell reseptor) CDR — участок, определяющий комплементарность (Complementarity determining region) CLP — общий лимфоидный предшественник (Common lymphoid progenitor) ELP — ранний лимфоидный предшественник (Еarly lymphoid progenitоr) G-CSF — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-линия — гранулоцитарно-макрофагальная линия HLA — лейкоцитарный антиген человека (Human leukocyte antigen) IFN — интерферон IL — интерлейкин ITAM — активационный тирозинсодержащий мотив иммунорецепторов (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif ) ITIM — ингибирующий тирозинсодержащий мотив иммунорецепторов (Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif ) KIR — иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток (Killer cell Ig-like receptor) LFA — функциональный антиген лимфоцитов (Lymphocyte fuctional antigen) MBL — маннозасвязывающий лектин (Mannosa-binding lectin) M-CSF — моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор MHC — главный комплекс гистосовместимости (Major histocompatibility complex) MHC-I — молекула главного комплекса гистосовместимости I класса MHC-II — молекула главного комплекса гистосовместимости II класса NK-клетки — естественная киллерная клетка (Natural killer) PAMP — патогенассоциированные молекулярные паттерны, образы патогенности (Pathogen-associated molecular patterns) PI3K — фосфатидилинозитол 3-киназа PLC — фосфолипаза С SCF — фактор стволовых клеток (Stem cell factor) TCR — антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов (T-cell receptor) TGF — трансформирующий фактор роста (Transforming growth factor) TIL — лимфоцит, инфильтрирующий опухоль (Tumor-infiltrating lymphocyte) TLR — Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor) TNF — фактор некроза опухоли (Tumor necrosis factor) АКТГ — адренокортикотропный гормон АПК — антигенпрезентирующая клетка АТФ — аденозинтрифосфат БЦЖ — бацилла Кальмета–Жерена ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ГДФ — гуанинозиндифосфат ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЛПС — липополисахарид РНК — рибонуклеиновая кислота РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина» СКВ — системная красная волчанка ТКИН — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность ТН — тимуснезависимый ТН-1 антиген — тимуснезависимый антиген (ответ) типа 1 ТН-2 антиген — тимуснезависимый антиген (ответ) типа 2 цАМФ — циклический аденозинмонофосфат... [стр. 12 ⇒]

Рис. 13.10. М ежклеточные кооперации при развитии клеточного и гуморального иммунного ответа: 1 — антиген; 1А — фрагмент антигена (эпитоп), представляемый Т-лимфоциту АПК (макрофагом или дендритной клеткой); 1Б — фрагмент антигена (эпитоп), представляемый Т-лимфоциту В-лимфоцитом, играющим роль АПК; 2 — белок антигенпредставляющей клетки (гистопоп) — антиген МНС II класса; 3 — рецептор T-лимфоцита (паратоп), воспринимающий двойной сигнал от АПК; 4 — рецептор В-лимфоцита (паратоп), взаимодействующий с антигеном; 5 — цитокины, активирующие Т-лимфоцит; 6 — цитокины, активирующие АПК и В-лимфоцит; 7 — последующая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов, стимулированных антигеном с формированием клона клеток-потомков; АПК — антигенпредставляющая клетка; T — Т-лимфоцит; В — В-лимфоцит... [стр. 261 ⇒]

На активированных через CD40 В-лимфоцитах и дендритных клетках экспрессируется мембранная молекула OX40L (ОХ40-лиганд). Взаимодействие CD4 + Т-лимфоцита с активированным В-лимфоцитом и активированной дендритной клеткой через ОХ— OX40L индуцирует экспрессию в этом Т-лимфоците интерлейкина-4, и такой Т-лимфоцит становится Th2. Кроме того, взаимодействие 0X4—OX40L индуцирует экспрессию на Т-лимфоците рецептора для хемокина blr-1, который обеспечивает миграцию Th2 в зону В-клеточного фолликула (герминативного центра), где анатомически локализуются все дальнейшие взаимодействия между Т- и В-лимфоцитами. На активированных ТЬ2-клетках в отличие от ТЫ экспрессируется мембранная молекула CD30. Лиганд для CD30 (CD30L) конститутивно экспрессирован на В-лимфоцитах, эозинофилах, эпителии мозговой зоны тимуса и клетках — предшественниках миелопоэза. Взаимодействие CD30—CD30L усиливает функционирование Th2, а затем индуцирует апоптоз этих лимфоцитов. Реакция лимфоцитов на антиген требует времени: 4—7 дней от момента проникновения антигена сквозь барьерные ткани. В случае первичного иммунного ответа в течение этого времени в очаге проникновения антигена развивается доиммунное воспаление, в случае вторичного иммунного ответа — иммунное воспаление с участием Т-лимфоцитов памяти. В любом случае какие-то клетки вырабатывают какие-то цитокины в очаге воспаления. Так вот, определенные цитокины обеспечивают иммунное отклонение в сторону Th2 и определенные — в сторону ТЫ. В сторону Th2—IL-4 и 13, поддерживает функционирование Th2 и IL-6. IL-4 и 13, кроме самих Th2, продуцируют тучные клетки и особые субпопуля+ + ции Т-лимфоцитов — CD4 NK1.1 и CD4/CD8" (дважды негативные). В литературе можно встретить обозначение кле+ + ток CD4 NK1.1 как NK-T. Известно, что такие лимфоциты распознают бактериальные липополисахаридные антигены в комплексе с молекулами CD1. Считают, что именно эти Т-лимфоциты являются ранним и достаточным по «силе» источником IL-4, способствующим иммуногенезу Th2. Существуют линии мышей с генетическим дефектом, выражающимся в отсутствии NK-T-клеток — это линии NOD и SJL. Для мышей этих линий характерны наследственные аутоиммунные процессы с ТЫ-опосредованным патогенезом. Про NK-T-лимфоциты известно немного. Они имеют TCRoi/3, но с инвариантной α -цепью (конкретно Vα 14). Лимфоциты ΝΚ-Τ не взаимодействуют с молекулами МНС-П, но 210... [стр. 210 ⇒]

)· Не все иммунные механизмы санации настолько векторные. Мы увидим пример менее векторного механизма санации — ГЗТ. В некоторых случаях CD8 + T-лимфоцит способен активироваться при контакте с антигенпредставляющей клеткой без содействия CD4 + Т-лимфоцитов (это в случае вирусинфицированных дендритных клеток). Иногда CD4 + T-лимфоциты способствуют такой активации антигенпредставляющей клетки, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Собственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим TCR антиген на поверхности клеткимишени и в области связи быстро формируется межклеточный интерфейс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от Са2+. Цитотоксины гранул ЦТЛ — это минимум два типа белков: • перфорин; • гранзимы — сериновые протеазы. Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно охарактеризован. Перфорин в гранулах в виде предшественника представляет собой растворимый белок. Но, будучи высвобожденным из гранул и в присутствии Са2+ он в течение секунд полимеризуется в мембране клетки-мишени: липофильные участки молекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные — внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром 16 нм. Через эту пору внутрь клетки-мишени ЦТЛ инъецирует гранзимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными субстратами которых являются специальные ферменты, предназначенные для инициации программы апоптоза. Таким образом, наилучшим способом удалить из организма инфицированную вирусом клетку является именно апоптоз, поскольку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, активируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только клетки, но и вируса. Так и происходит в норме. Но если в клетке-мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза или эта программа вовсе не «поставлена», то ЦТЛ все равно разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае неповрежденные вирусные частицы и нуклеиновые кислоты «разбегутся на свободу» по организму и заразят другие клетки. Так тоже происходит в случаях наиболее «коварных» инфекций. На организацию сигнала на апоптоз для клетки-мишени 245... [стр. 245 ⇒]

В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает «раздражать» иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы;. размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма. Это уже не мимикрия, а прямая^хенетическая «кража» и затем использование«краденого». • Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактивностью к своим антигенам могут войти в режим эффекторного иммунного ответа. • Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунного ответа. м Индуцированное патогеном локальное доиммунное воспаление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (не профессиональных антигенпредставляющих клеток) молекулы МНС-И со своими пептидами, что потенциально создает условия для инициа- п ции иммунного ответа на свои антигены. • Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30 % периферических Т-лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специфичности T C R I ^ Β "связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-хедов α-цепи при уже перестроенной β -цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй — к аутоантигену. Активация иммуногенеза лимфоцита патогеном приведет к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих «своих» антигенов — чужого и своего. Таким образом, начавшись так или иначе, но в связи с инфекцией аутоиммунное воспаление не может нормальным образом"" остановиться, потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма (см. раздел 7.6). 311... [стр. 311 ⇒]

PI3K — фосфатидилинозитол 3-киназа PLC — фосфолипаза С SCF — фактор стволовых клеток (Stem cell factor) TCR — антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов (T-cell receptor) T G F — трансформирующий фактор роста (Transforming growth factor) TIL —лимфоцит, инфильтрирующий опухоль (Tumor-infiltrating lymphocyte) TLR — Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor) TNF — фактор некроза опухоли (Tumor necrosis factor) АКТГ — адренокортикотропный гормон АПК— антигенпрезентирующая клетка АТФ — аденозинтрифосфат БЦЖ — бацилла Кальмета-Жерена ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ГДФ — гуанинозиндифосфат ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЛПС — липополисахарид РНК — рибонуклеиновая кислота РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина» СКВ — системная красная волчанка ТКИН — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность ТН — тимуснезависимый ТН-1 антиген — тимуснезависимый антиген (ответ) типа 1 ТН-2 антиген — тимуснезависимый антиген (ответ) типа 2 цАМФ — циклический аденозинмонофосфат... [стр. 13 ⇒]

Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием «клеток нянек», эпителиальных клеток тимуса, а так же гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин /сывороточный фактор тимуса/, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор). Самыми ранними маркерами тимоцитов являются CD7, CD2. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают важную способность к распознаванию антигена. На их наружной мембране появляется (экспрессируется) особый рецептор - Тклеточный рецептор (ТКР, англ. - TcR, T-cell receptor) для антигена. Причем для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние Место связылимфоциты-потомки, которые имеют специфичный антигену TcR. вания антигена Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму. На поверхности α β тимоцитов появляются также молекулы CD8 и CD4. Это двойные позитивные клетки, т.е. их фенотип (ТКР+, CD3+, CD4+, CD8+) и они... [стр. 2 ⇒]

BCR — антигенраспознающий рецептор В-лимфоцитов (B-cell reseptor) CDR — участок, определяющий комплементарность (Complementarity deter- mining region) CLP — общий лимфоидный предшественник (Common lymphoid progenitor) ELP — ранний лимфоидный предшественник (Еarly lymphoid progenitоr) G-CSF — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-линия — гранулоцитарно-макрофагальная линия HLA — лейкоцитарный антиген человека (Human leukocyte antigen) IFN — интерферон IL — интерлейкин ITAM—активационный тирозинсодержащий мотив иммунорецепторов (Immunoreceptor tyrosinebased activation motif) ITIM — ингибирующий тирозинсодержащий мотив иммунорецепторов (Immunoreceptor tyrosinebased inhibition motif) KIR — иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток (Killer cell Ig-like receptor) LFA — функциональный антиген лимфоцитов (Lymphocyte fuctional antigen) MBL — маннозасвязывающий лектин (Mannosa-binding lectin) M-CSF — моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор MHC — главный комплекс гистосовместимости (Major histocompatibility complex) MHC-I — молекула главного комплекса гистосовместимости I класса MHC-II — молекула главного комплекса гистосовместимости II класса NK-клетки — естественная киллерная клетка (Natural killer) PAMP — патогенассоциированные молекулярные паттерны, образы пато- генности (Pathogenassociated molecular patterns) PI3K — фосфатидилинозитол 3-киназа PLC — фосфолипаза С RLR - RIG-I-подобные рецепторы — тип внутриклеточных рецепторов опознавания паттерна, участвующих в распознавании вирусов системой врождённого иммунитета организма. SCF — фактор стволовых клеток (Stem cell factor) TCR — антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов (T-cell receptor) TGF — трансформирующий фактор роста (Transforming growth factor) TIL — лимфоцит, инфильтрирующий опухоль (Tumor-infiltrating lymphocyte) TLR — Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor) TNF — фактор некроза опухоли (Tumor necrosis factor) АКТГ — адренокортикотропный гормон АПК — антигенпрезентирующая клетка АТФ — аденозинтрифосфат БЦЖ — бацилла Кальмета–Жерена ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ГДФ — гуанинозиндифосфат ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЛПС — липополисахарид... [стр. 61 ⇒]

Т-хелпер баяу жүретiн жоғары сезiмталдықтың Т-эффекторы фитогемагглютинин миграцияны тежейтін фактор цитотоксикалыТ-лимфоциттер B cell receptor фибробласт өсуінің базисті факторы дифференцировка кластері (claster of differencation) complement-determining region конканавалин А citotoxic T-lymphocyte antigen fragment antigen binding fragment cristalisable Ғс-рецептор өсуші трансформациялаушы фактор адамның лейкоцитарлық антигендері (human leucocyte antigens) Inter cellular adhesion molecules интерферон иммуноглобулин инсулин тәріздес өсуші фактор лимфоцит көмегімен анықталатын антиген (Limphocyte Defined) 8... [стр. 8 ⇒]

В презентации Sag M M T V , к а к экзогенного, так и э н д о г е н н о г о , участвует молекула II класса главного локуса гистосовместимости М Н С . В комплексе с ней Sag связывается с вариабельной частью рецептора малого л и м ф о ц и т а . Для полноты функциональной п р е з е н т а ц и и Sag необходим гликопротеид оболочки в и р и о н а gp 52. Мутация в гене Sag ведет к невозможности заражения м ы ш а т вирусом и передачи его потомству. П р и подборе м ы ш и н ы х разводок для изучения действия Sag выяснилось, что п е р в и ч н о й клеткой-мишенью для M M T V является В-лимфоцит: разводки м ы ш е й с д е ф и ц и т о м Вл и м ф о ц и т о в , в с к о р м л е н н ы е молоком высокораковых линий, не имеют Р М Ж , н е передают своим потомкам вирус, к о т о р ы й не обнаруживается ни в Т-лимфоцитах, ни в молочных железах. Т а к и м образом, у м ы ш е й создался механизм локальной инфекции — зараж е н и я сначала В-лимфоцитов в групповых лимфатических фолликулах (пейеровых бляшках) желудка, затем популяции Т - л и м ф о ц и т о в с соответствующими вирусу V-бета ц е п я м и на рецепторах. Попадая в организм с молоком матери, вирус не м о ж е т реализовать свои ф у н к ц и и р а н ь ш е , ч е м клетки э п и т е л и я м о л о ч н о й ж е л е з ы начнут делиться, т. е. р а н ь ш е , чем начнет ф у н к ц и о н и р о в а т ь г о р м о н а л ь н а я система м ы ш и . К этому в р е м е н и инфиц и р о в а н н ы е л и м ф о и д н ы е клетки пер е н о с я т вирус в м о л о ч н у ю железу, в о з н и к а е т очаг п р о л и ф е р а ц и и — гип е р п л а с т и ч е с к и й а л ь в е о л я р н ы й узел о к (ГАУ), в к о т о р о м уровень вирусной Р Н К возрастает в с о т н и раз, затем — рост к о н в е р т и р о в а н н о г о к л о н а клеток. Е с л и отсутствует о д и н из составляющих компонентов — дефицит В-клеток или д е ф и ц и т Т - к л е т о к с рец е п т о р а м и к с у п е р а н т и г е н у вируса, Р М Ж л и б о н е р а з в и в а е т с я , л и б о развивается в м е н ь ш е м числе случаев и с более п р о д о л ж и т е л ь н ы м л а т е н т н ы м периодом. 354... [стр. 355 ⇒]

ФАРМАКОДИНАМИКА. Интер+ ферон альфа+2b человеческий реком+ бинантный обладает выраженными иммуномодулирующими, противови+ русными, антипролиферативными свойствами. Комплексный состав препаратов (мазь, суппозитории, гель) обуслов+ ливает ряд новых дополнительных эффектов: в присутствии антиокси+ дантов (токоферола ацетат и/или аскорбиновая кислота) возрастает специфическая противовирусная активность интерферона человече+ ского рекомбинантного альфа+2b, усиливается его иммуномодулиру+ ющее действие на T+ и B+лимфоци+ ты, повышается уровень секретор+ ных иммуноглобулинов класса А, нормализуется уровень иммуногло+ булина Е, происходит восстановле+ ние функционирования эндогенной системы интерферона альфа+2b. Ас+ корбиновая кислота и альфа+токо+ ферола ацетат, являясь высокоак+ тивными антиоксидантами, облада+ ют противовоспалительным, мемб+ раностабилизирующим, а также ре+ генерирующим свойствами. Приме+... [стр. 159 ⇒]

Стимуляция ICAM-1 может способствовать сцеплению T клеток экспрессирующих его лиганд LFA-1 и приводить к убийству инфицированной клетки NK с помощью перфоринового механизма (Schultheiss и Schwimmbeck, 1997). Появление нейтрализующих антивирусных антител также помогает клирингу вирусной инфекции. В большинстве случаев иммунный ответ приводит к элиминации вируса и восстановлению миокарда. Однако иногда противовирусный ответ оказывается неэффективным или, наоборот, наблюдается неадекватная чрезмерная активация иммунного ответа. Недостаточность защиты приводит к хроническому вирусоносительству и постоянной поддержке воспалительного процесса, необратимым изменениям в сердце и в итоге - к сердечной недостаточности. Постоянная вирусная активация T клеток в миокарде приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии. Провоспалительные цитокины также играют важную роль в развитии хронического воспаления. TNF активизирует эндотелиальные клетки, рекрутирует воспалительные клетки, стимулирует производство воспалительных цитокинов и обладает существенным отрицательным инотропным эффектом. Эндогенные интерфероны играют критическую роль в подавлении вирусной инфекции (Feldman и McNamara, 2000). Кроме того, цитокины активизируют индуцибельную NO-синтазу в сердечной мышце, которая, с одной стороны, обеспечивает кардиопротекцию, но с другой - поддерживает развитие миокардита (Ding, 2002). Окись азота – свободно-радикальный газ, который в физиологических условиях играет важную роль в качестве паракринного, аутокринного и интерокринного регулятора деятельности сердечнососудистой системы. В коронарном обращении NO опосредует эндотелий-зависимую вазодилатацию, развивающуюся в ответ на широкий круг нейрогуморальных медиаторов. В сердце NO модулирует расслабление миоцитов, ответ на -агонисты, потребление кислорода, метаболизм в митохондриях и связь возбуждение-сокращение (Champion and Hare, 2001). Влияние NO на иммунный ответ при миокардитах нуждается в изучении. Показано, что гуморальный иммунный ответ также может привести к развитию постинфекционного миокардита. Экспериментально доказано, что T-лимфоцит зависимый 190... [стр. 190 ⇒]

Диагностика. Основной диагностической задачей у больных бронхиальной астмой является определение основного и второстепенных к л и н и к о - п а т о г е н е т и ч е с к и х в а р и а н т о в к моменту о б с л е д о в а н и я . Не менее в а ж н о о п р е д е ление у к а ж д о г о больного этиологических факторов. Диагностика атопического варианта бронх и а л ь н о й а с т м ы п р о в о д и т с я по с л е д у ю щ е й с х е м е : а л л е р г о л о г и ч е с к и й а н а м н е з с учетом наследственной предрасположенности к аллергическим з а б о л е в а н и я м ; к о ж н ы е а л л е р г и ч е ские п р о б ы ( а п п л и к а ц и о н н ы е , с к а р и ф и к а ц и о н ные, в н у т р и к о ж н ы е ) ; п р о в о к а ц и о н н ы е п р о б ы (ингаляционные, назальные, конъюнктивальные); методы лабораторной диагностики (прямой и н е п р я м о й б а з о ф и л ь н ы е тесты Ш е л л и , тест б л а с т т р а н с ф о р м а ц и и л и м ф о ц и т о в , н е п р я мой тест д е с т р у к ц и и т у ч н ы х клеток, р е а к ц и я Праустница-Кюстнера, гликогенолиз лимфоц и т о в при д е й с т в и и а д р е н а л и н а в присутствии а л л е р г е н а ) ; э л и м и н а ц и о н н ы е д и е т ы с последующей провокацией пищевым аллергеном; о п р е д е л е н и е I g E в с ы в о р о т к е к р о в и ; р а д и о - а л л е р г о - с о р б е н т н ы й тест ( P A C T ) . П р и с б о р е а н а м н е з а среди и н г а л я ц и о н н ы х а л л е р г е н о в в а ж н о в ы д е л я т ь п ы л ь ц е в ы е и пылевые. Пыльцевая аллергия характеризуется с е з о н н о с т ь ю о б о с т р е н и й , с о в п а д а ю щ и х по в р е мени с п е р и о д о м ц в е т е н и я тех или иных р а с т е ний. П о л ь з у я с ь п о л и н о л о г и ч е с к и м к а л е н д а р е м , м о ж н о о р и е н т и р о в о ч н о о п р е д е л и т ь н а б о р сенсибилизирующих пыльцевых аллергенов. В клинической картине болезни у таких больных, кроме приступов бронхиальной астмы, характерны ринит и конъюнктивит. На ранних этап а х б о л е з н и , без п р и с о е д и н е н и я д р у г и х в и д о в аллергии, бронхиальная астма, вызванная пыльцой растений, у большинства больных п р о т е к а е т о т н о с и т е л ь н о б л а г о п о л у ч н о , с короткими ф а з а м и о б о с т р е н и я , л е г к о к у п и р у ю щ и м и с я п р и с т у п а м и у д у ш ь я и д л и т е л ь н ы м и ремиссиями. З н а ч и т е л ь н о большие сложности возник а ю т в п р о ц е с с е с б о р а и оценки а н а м н е с т и ческих д а н н ы х при в ы я в л е н и и п ы л е в о й а л л е р гии. П р и пылевой а л л е р г и и г о р а з д о х у ж е , чем при п ы л ь ц е в о й , п р о я в л я е т с я э ф ф е к т э л и м и н а ции, что с в я з а н о с п о в с е м е с т н ы м н а л и ч и е м пыли. Течение з а б о л е в а н и я более т я ж е л о е , с длительными обострениями, возможны астматические состояния. В а ж н о знать гигиеническую характеристику ж и л и щ а и места р а б о т ы б о л ь н о г о . В сырых д е р е в я н н ы х д о м а х в о з м о ж н о р а з м н о ж е н и е различных видов плесневых грибов. Большое количество старой мебели, старых подушек, перин, к о в р о в с о з д а е т в о з м о ж н о с т ь д л я з а п ы ления помещения. Собирая анамнез, нужно попытаться установить возможность отрицат е л ь н о г о д е й с т в и я на б о л ь н о г о п р е д м е т о в б ы т о в о й химии ( и н с е к т и ц и д ы , с и н т е т и ч е с к и е моющие средства и д р . ) , а т а к ж е веществ, и с п о л ь з у е м ы х на п р о и з в о д с т в е , где. р а б о т а е т больной. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и на п и щ е в ы е прод у к т ы , р е з у л ь т а т ы э л и м и н а ц и о н н ы х д и е т , про... [стр. 32 ⇒]

Е с т е с т в е н н ы м и н г и б и т о р о м лизоц и м а я в л я е т с я г е п а р и н . Л и з о ц и м чувствителен к д е й с т в и ю кислот, основ а н и й и у л ь т р а ф и о л е т о в ы х лучей. Защитная роль ферментов слюны может п р о я в л я т ь с я в н а р у ш е н и и способности микроорганизмов фиксироваться ( п р и л и п а т ь ) на поверхности с л и з и с т о й о б о л о ч к и рта или на поверхности зуба. Ф е р м е н т ы с л ю н ы , воздействуя на д е к с т р а н ы , находящиеся на п о в е р х н о с т и к а р и е с о г е н н о г о ш т а м м а Str. m u t a n s , и р а з р у ш а я его, л и ш а ю т м и к р о о р г а н и з м ы способности к ф и к с а ц и и и тем с а м ы м предупреждают в о з н и к н о в е н и е к а р и е с а зубов. В смешанной слюне человека о п р е д е л я е т с я более 50 ф е р м е н т о в , действие которых многообразно. Наибольшей активностью в слюне обладают ф е р м е н т ы (протеазы и глик о л и т и ч е с к и е ) , р а с щ е п л я ю щ и е белк и , н у к л е и н о в ы е к и с л о т ы и углеводы. $-Лизины — б а к т е р и ц и д н ы е фактор ы , п р о я в л я ю щ и е н а и б о л ь ш у ю активность в отношении анаэробных и с п о р о о б р а з у ю щ и х а э р о б н ы х микроорганизмов. Комплемент — полимолекулярная система с ы в о р о т о ч н ы х б е л к о в . Биол о г и ч е с к а я ф у н к ц и я к о м п л е м е н т а заключается в у с и л е н и и ф а г о ц и т о з а . К о м п л е м е н т участвует в о п с о н и з а ц и и б а к т е р и й , вирусов, а т а к ж е в развитии воспаления. Фагоцитоз — филогенетически наиболее древняя форма неспецифической з а щ и т н о й р е а к ц и и о р г а н и з м а . В с м е ш а н н о й с л ю н е ч е л о в е к а всегда обнаруживаются лейкоциты, лимфоц и т ы , п о п а д а ю щ и е в полости рта через э п и т е л и й д е с н е в ы х к а р м а н о в . Вед у щ у ю роль в ф а г о ц и т о з е играют н е й т р о ф и л ь н ы е г р а н у л о ц и т ы и макр о ф а г и . Н е й т р о ф и л ы о б л а д а ю т выраженной фагоцитарной активностью. Н е п о с р е д с т в е н н о е участие в уничтожении микроорганизмов принимают н е й т р о ф и л ы в с о в о к у п н о с т и с антителами и комплементом, а также лак73... [стр. 73 ⇒]

Т-лимфоциты (от лат. Thymus —тимусзависимые) (CD 2, CD 3, CD 5) развиваются в тимусе (вилочковой железе) и преобладают в лимфатических узлах (рис. 3). Т-лимфоциты ответственны за клеточный иммунный ответ. Они делятся на несколько субпопуляций, которые взаимодействуют с В-лимфоцитами (помогая им реагировать на антигены), убивают клетки, зараженные вирусом, активируют макрофаги. В-лимфоцит ы (от лат. Bursa) (CD 19, CD 22) участвуют в выработке антител. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге взрослого человека и преобладают в селезенке (рис. 3). В-лимфоциты составляют эффекторное звено гуморального иммунного ответа. Основная их функция — синтез антител, то есть белков (иммуноглобулины А, М , G, D, Е), способных связываться с чужеродными веществами, клетками. Иммуноглобулины взаимодействуют с комплементом, фагоцитами, тучными клетками, а также обеспечивают разрушение и элиминацию антигенного объекта. Н омера CD (англ. C luster of differentiation) — Международная аббревиатура поверхностных антигенов лимфоцитов. В настоящее время их известно около 200. Их определяют с помощью моноклональных антител. Ест ест венные киллеры (NKклетки) — от англ. Natural killer (CD 16, CD 56) — лимфоцитоподобные клетки, осуществляющие спонтанную цитотоксичность. Т-хелперы (T-help. — CD 4) участвуют в реализации гуморального иммунного ответа, стимулируют В-лимфоциты к синтезу антител. . [стр. 56 ⇒]

Иммуноонкологические препараты совместно с моноклональными антителами определяют и блокируют ингибирующий Т-клеточный рецептор программированной смерти PD-1 (Programmed Death-1) или цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4), тем самым восстанавливая опухолеспецифический Т-клеточный иммунитет. В то время как точкой приложения пембролизумаба и ниволумаба является PD-1, атезолизумаб и дурвалумаб блокируют лиганд рецептора программированной смерти (PD-L1), ипилимумаб – CTLA-4. В рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с метастатическим ПКР ниволумаб продемонстрировал высокую частоту объективных ответов с быстрым и продолжительным ответом у пациентов с интенсивной предшествующей терапией в анамнезе. В настоящее время проводится сравнительное исследование III фазы для ни... [стр. 326 ⇒]

...р а з д е л «Активация ф а г о ц и т о в » ) , следует о т м е т и т ь , что в этой системе р е г у л я ц и я о т л и ч а е т с я от регуляции в системе лимфоцит — лимфоцит (т. е. в ы р а б о т к а иммуноглобулинов и Т - э ф ф е к т о р о в ) [Biondi A. et al., 1984]. Оценку роли р а з л и ч н ы х субпопуляций л и м ф о ц и т о в следует проводить в спец и ф и ч е с к о й системе по ф у н к ц и о н а л ь н ы м т е с т а м [Kleinherz M., E l l n e r J., 1983]. В последнее в р е м я п о к а з а н о п р я м о е литическое действие л и м ф о ц и т о в н а м и к р о б ы . Т - л и м ф о ц и т ы м ы ш е й после повторной с т и м у л я ц и и синегнойной палочки полисахаридом выделяют ф а к т о р , л е т а л ь н ы й для этого м и к р о б а [ M a r k h a m R., P i e r G., 1984]. Л и м ф о ц и т ы человека л и з и р у ю т С. albicans и S t a p h , a u r e u s . П р и этом классические Т - с у п р е с с о р ы у с и л и в а ю т активность лимфоцитов эффекторов [Горд иенк о С. М., 1984]. Следовательно, р е з у л ь т а т ы исследо... [стр. 182 ⇒]

A. Лимфоцит Т распознает антиген и выпускает химические вещества B. Лимфоциты Т участники активируют лимфоциты Т цитотоксические и лимфоциты В C. Лимфоциты T цитотоксические объединяются и разрушают клетку 1. В клетках плазмы появляются лимфоциты В 2. Клетки плазмы вырабатывают гамма-глобулины 3. Гамма-глобулины объединяются с антителами и разрушают или деактивируют бактерию... [стр. 186 ⇒]

Т или резкие изменения Т и влажности приводят к излишней сухости кожи или повышенному потоотделению) - Хим.в-ва: моющие средства, лосьоны с отдушкой - Физ.раздражающие факторы: расчесывание, потение, синтетическая одежда, грубое белье) - Табачный дым, др.поллютанты - Острая пища, пищевые добавки - Психоэмоциональные нагрузки - Хронические заболевания - Инфекции (некоторые бактеральные - одновременно относится к алл.факторам) - Неатопические механизмы - Особое значение имеют нарушения равновесия симпатической и парасимпатической систем, выражающиеся в увеличении холинергической реактивности, снижении βадренореактивности и в усилении α-адренореактивности. - Отражением влияния вегетативной нервной системы является симметричное расположение («типичные места») поражений кожных покровов. При АД повышен уровень АХ в сыворотке крови и коже. Основы патогенеза АД - генетическая предрасположенность - гиперактивность Т-хелперов - дисбаланс Th1/Th2 в пользу Th2 - гиперпродукция IgE В патогенезе участвуют атопические и неатопические механизмы Нормальный иммунный ответ на антиген: Th1 IL2, IL9, ФНО тормозит IgE Другой тип ответа: стимулирует В-лимфоц IgE увеличивают Th2 Th2 IL4,IL10 тормозят Th1 IL5 активация сосудистого эпителия, усиление ответа, опосредованного эозинофилами Иммунные механизмы АД. I тип аллергических реакций • Иммунологическая стадия (сенсибилизация): - При воздействии аллергена на кожу происходит активация антиген-представляющих клеток – клеток Лангерганса (внутриэпидермальные мф) = презентация АГ макрофагом - Активированные мф мигрируют в л/узлы, где в свою очередь активируют Тh2-лимфоциты, секретирующие провоспалительные цитокины (IL-4, -5, -13). ИЛ 4, 13 переключают синтез ИГ на IgE-ответ, определяют миграцию эозинофилов и мононуклеаров в очаг воспаления. Известно также, что IL-4 подавляет дифференцировку лф в сторону Th1-клеток. - T-клетки с помощью цитокинов стимулируют B-лф, которые трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgE. IgE фиксируются на тучных клетках. 2. Патохимическая стадия нач. с повторного попадания АГ, АГ+АТ, выброс БАВ 3. Патофизиологическая стадия (фаза клинических эффектов – поражение органов-мишеней): - ирритация сенсорных нервов БАВ – зуд;... [стр. 3 ⇒]

Поскольку работа иммунной системы имеет жизненно важное значение для организма, возникла необходимость оценки ее функциональной активности. Одним из крупнейших достижений современной иммунологии является разработка и внедрение в практику достаточно простых и надежных методов решения этой задачи. Состояние функциональной активности иммунной системы часто обозначают как иммунный статус. Иммунный статус - это количественная и качественная характеристика состояния функциональной активности органов иммунной системы и некоторых неспецифических механизмов противомикробной защиты. Оценка иммунного статуса слагается из нескольких этапов. Клинический этап. Он включает: сбор и оценку иммунологического анамнеза (частота инфекционных заболеваний, характер их течения, выраженность температурной реакции, наличие очагов хронической инфекции); оценку результатов клинического анализа крови (содержание гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов); выявление с помощью бактериологических, вирусологических и серологических исследований бактерио- и вирусоносительства. Лабораторный этап. На этом этапе в иммунологической лаборатории проводятся исследования, целью которых является качественная и количественная оценка функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Для этого разработаны ряд тестов, которые делят на тесты 1-ого и 2-ого уровня. Тесты 1-ого уровня являются ориентировочными и позволяют выявить грубые нарушения деятельности иммунной системы. Они включают определение общего и относительного числа лимфоцитов и их основных субпопуляций (Т- и В- клетки), фагоцитарной активности лейкоцитов и концентрации иммуноглобулинов разных классов в сыворотке крови. Общее и относительное число лимфоцитов определяют по данным клинического анализа крови, а содержание Т- и В-лимфоцитов подсчитывают в реакции иммунофлюоресценции, используя антисыворотки к специфическим антигенным маркерам T (CD3) и В (CD19,20,72) клеток. Более доступным, но менее точным является метод розеткообразования. Он основан на том, что Т-лимфоциты могут адсорбировать на своей поверхности эритроциты барана, а В-лимфоциты - мышей. Лимфоцит с прилипшими к нему эритроцитами - это и есть розетка. Их подсчитывают в окрашенных по Романовскому-Гимза мазках из смеси лимфоцитов и соответствующих эритроцитов. Для оценки фагоцитарной активности нейтрофилов крови определяют процент фагоцитирующих клеток и фагоцитарный показатель (среднее количество микробных клеток, поглощенных одним лейкоцитом). [стр. 56 ⇒]

Интенсивность аутофагии может быть различной: на низком уровне происходит во всех клетках, осуществляя гомеостатические функции через утилизацию белков и органелл; в терминальнодифференцированных клетках (таких как нейроны и подоциты) уровень аутофагии, как правило, выше [14], чем в пролиферирующих клетках, в которых аутофагия ингибируется циклинзависимой киназой 1 Cdk1 [15]. Процесс быстро активируется в клетках, испытывающих недостаток питательных веществ, ростовых факторов и энергии, а также в клетках, подвергающихся структурным перестройкам в ходе развития, или в случае необходимости избавиться от продуктов окислительного стресса, инфекционных агентов, белковых агрегатов, в результате накопления побочного продукта белкового метаболизма – аммиака [16]. Массивная активация аутофагии регулирует начальные этапы эмбриогенеза, когда высокодифференцированный ооцит сразу после оплодотворения переходит в недифференцированное состояние [17]. Аутофагия также важна для деградации одной из родительских митохондрий после оплодотворения [18, 19]. Одним из этапов, требующих активации аутофагии, является переход из эмбрионального в неонатальное состояние (первые два дня после рождения), когда аутофагия активируется во всех тканях организма за исключением мозга [20]. Помимо участия в развитии целого организма, аутофагия необходима для дифференцировки эритроцитов [21], Tи Bлимфоцитов [22] и адипоцитов [23]. Тканеспецифический нокаут генов, необходимых для аутофагии, в названных клетках приводит к развитию различных патологий [2]. Стимулирование аутофагии приводит к увеличению продолжительности жизни многих организмов [24]. [стр. 2 ⇒]

Они способны выполнять функцию T-регуляторных лимфоцитов посредством секреции цитокинов (интерлейкина-10 (IL-10), трансформирующего фактора роста β (ТGF-β)) и стимуляции экспрессии ингибиторной формы CD94антигена лимфоцитами с киллерной активностью [23]. TGF-β является уникальным фактором супрессии клеточного иммунитета. Уровень его продукции коррелирует со степенью тяжести туберкулеза, а введение мышам, зараженным Мycobacterium tuberculosis, антиTGF-β-антител или естественных ингибиторов TGF-β — со сниженным Т-клеточным ответом [6, 35]. Следует отметить, что эффекторная роль Т-лимфоцитов не ограничивается продукцией цитокинов и клеточной цитотоксичностью. Другие процессы, происходящие при установлении непосредственного контакта «Т-лимфоцит — макрофаг», а также продукция Тлимфоцитами хемокинов могут вносить существенный вклад в развитие местных воспалительных реакций. Последние, в свою очередь, обусловлены не только ответом макрофагов и Т-лимфоцитов. Нейтрофилы, эозинофилы, фибробласты, эпителиальные и другие клетки могут являться активными участниками патологических процессов, возникающих при инфекционных заболеваниях [28]. Рассматривая роль γδТ-клеток в регуляции клеточного иммунитета, нельзя не отметить их функциональную взаимосвязь с NK-клетками, или естественными киллерными клетками. Естественные киллеры — это эффекторные клетки, обладающие спонтанной цитотоксичностью против различных клетокмишеней. Они преимущественно лишены определенных антигенных маркеров, присущих Т- и Влимфоцитам, макрофагам, а их цитотокичность не ограничивается главным комплексом гистосовместимости. Спонтанная, связанная с клетками цитотоксичность (ССКЦ) считается автономной клеточной системой, которая включается в различные регуляторные функции [3, 4, 15, 29, 32]. NK-клетки вариабельны по размерам и представляют собой главным образом большие зернистые лимфоциты, содержащие азурофильные гранулы, с которыми связана их цитотоксичность [2, 21, 30, 42]. В настоящее время известны пять субпопуляций NK-клеток (натуральных киллеров). Основные субпопуляции представлены: 1) CD16+/CD56– — NK-клетками, клетками-мишенями для которых являются клетки, инфицированные... [стр. 2 ⇒]

Медленные инфекциr-r Медленными инфекциями называют так}(е процессы, при которых от момента заражения инфекциоЕным агентом до появления первых пр[Iз}Iаков заболевания проходят годы и даже десятилетия. К таким вирус!{ым процессам относят подострыr"l склероз!lр}тощий панэнцефмит, который развивается через несколько лет после острого заболевания корьнэ. К этол"t же грулпе можно отfiести СПИ{, возбулиl,елем которого является HIV (вирус иммунодефицита человека). Вирион )того РНК-ового вируса солержит в своем составе особыЙ фермент -. РНК - зависимую - ДIlК -- по-тимеразу. Попадая в кJIетку (Тh - лимфоцит) этот фермент на матрице вирусной РНК строит [НК реплику, и эта вирусная информация в виде уже f{HK встраивается в геном клетки хозяина. Определенное время, иногда все время жизни кJIетки, эта информация может никак себя ке проявлять. В лругих может происходить выделение вирусной flFIК из оостава гецома и репродукция вирусных частиц с выходом их из клетки и заражея}lем др}тих ТЪ - лимфоцитсв,... [стр. 12 ⇒]

Избирательное поражение этих клеток при ВИЧинфекции объясняется наличием на их поверхности молекул CD4, которые служат рецепторами ВИЧ. Относительно недавно показано, что для слияния ВИЧ1 с клеткойхозяином необходимо связывание вируса не только с молекулами CD4, но и с другими мембранными молекулами — корецепторами ВИЧ, которые входят в суперсемейство рецепторов, сопряженных с Gбелками (гл. 305). Один из них — CXCR4 (фузин) — служит корецептором штаммов ВИЧ1, тропных к Tлимфоцитам, другой — CCR5 — корецептором штаммов ВИЧ1, тропных к макрофагам. Хотя в культуре клеток действие ВИЧ на лимфоциты CD4 изучено достаточно хорошо, механизмы поражения лимфоцитов in vivo во многом неясны. Хорошо известно, что снижение числа лимфоцитов CD4 при ВИЧинфекции (см. ниже) повышает риск оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований и других заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа. Однако некоторые проявления СПИДа (например, саркому Капоши и неврологические нарушения) нельзя объяснить лишь недостаточностью лимфоцитов CD4, поскольку они иногда возникают и до развития выраженного иммунодефицита. ВИЧинфекция протекает как сложный многоступенчатый процесс, зависящий от многих факторов, которые к тому же различны на разных ее стадиях. Поэтому для понимания патогенеза ВИЧинфекции важно рассмотреть ее типичное течение (рис. 308.13). [стр. 14 ⇒]

Активация клеток В норме иммунная система находится в состоянии равновесия, из которого ее выводит вторжение чужеродного антигена. Активация иммунной системы — важнейшая составляющая иммунного ответа на чужеродные антигены. После уничтожения этих антигенов иммунная система вновь переходит в покоящееся состояние (гл. 305). Однако при ВИЧинфекции длительная персистенция вируса приводит к постоянной активации клеток иммунной системы: Tи Bлимфоцитов, моноцитов и макрофагов. К лабораторным и клиническим проявлениям этой активации относятся высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов in vitro, экспрессия маркеров активации на лимфоцитах CD4 и CD8, усиление выработки провоспалительных цитокинов (см. ниже), повышение концентрации неоптерина, b 2микроглобулина, свободных рецепторов ИЛ2, иммуноглобулинов, неустойчивого в кислой среде интерферона a , увеличение лимфоузлов, аутоиммунные нарушения (см. ниже). Последствия активации клеток иммунной системы при ВИЧинфекции крайне неблагоприятны, поскольку, как уже говорилось, образование провируса, способного встраиваться в геном клеткихозяина, происходит только в активированных лимфоцитах CD4. Кроме того, активация лимфоцитов CD4, несущих ВИЧ в латентной форме, запускает репликацию вирусного генома. С другой стороны, длительная активация клеток иммунной системы, вызванная какимлибо антигеном, в конце концов приводит к ее функциональному истощению и неспособности к удалению не только данного, но и других антигенов. Помимо этого, активация клеток может приводить к истощению их запаса, поскольку служит одним из пусковых факторов апоптоза (см. ниже). Наконец, активированные клетки иммунной системы вырабатывают цитокины, стимулирующие экспрессию генов ВИЧ (см. ниже). Апоптоз. Запрограммированная гибель клеток, или апоптоз,... [стр. 18 ⇒]

В этих исследованиях использовали первичные культуры клеток (моноцитов и Tлимфоцитов), зараженных вирусом in vitro или полученных от ВИЧинфицированных, а также культуры зараженных ВИЧ перевиваемых клеток (трансформированных моноцитов и Tлимфоцитов). Изменение экспрессии генов ВИЧ оценивали на фоне стимуляции продукции цитокинов в культурах клеток или добавления к этим культурам экзогенных цитокинов. Действие цитокинов на зараженные ВИЧ клетки (так же, как и на нормальные) может быть аутокринным и паракринным, при этом многие цитокины, влияющие на репродукцию ВИЧ, действуют синергично. Показано, что добавление к культурам клеток ИЛ1, ИЛ2, ИЛ3, ИЛ6, ИЛ12, ФНОa , ФНОb , МКСФ и ГМКСФ стимулирует репродукцию ВИЧ, причем наиболее выраженным стимулирующим действием обладают провоспалительные цитокины: ФНОa , ИЛ1 и ИЛ6. К цитокинам, угнетающим репродукцию ВИЧ, относятся интерфероны a и b . Трансформирующий фактор роста b , ИЛ4, ИЛ10 и интерферон g в одних культурах клеток угнетают, а в других — стимулируют репродукцию ВИЧ. Наконец, добавление к культурам клеток âхемокинов (RANTES и макрофагальных воспалительных белков 1a и 1b ) предотвращает заражение клеток штаммами ВИЧ, тропными к макрофагам, а добавление á-хемокина (фактора SDF1) — заражение клеток штаммами ВИЧ, тропными к Tлимфоцитам. Результаты исследований in vitro, полученные при культивировании клеток крови или клеток лимфоидных органов ВИЧинфицированных в присутствии ингибиторов отдельных цитокинов, подтверждают, что эндогенные цитокины способны влиять на скорость репродукции ВИЧ. В организме репродукция ВИЧ зависит от многих цитокинов, одни из которых угнетают, а другие — усиливают репродукцию; цитокины действуют синергично или антагонистично. Взаимодействие между цитокинами демонстрирует следующий пример: добавление ИЛ10 к первичной культуре зараженных моноцитов или макрофагов подавляет продукцию ИЛ6 и ФНОa , стимулирующих репродукцию ВИЧ, и, как следствие, тормозит репродукцию вируса. Другой пример: добавление ИЛ4, ИЛ13 или трансформирующего фактора роста b к культуре зараженных моноцитов, активированных липополисахаридом и ГМКСФ, стимулирует продукцию блокатора рецепторов ИЛ1 и также подавляет репродукцию ВИЧ. Пути внутриклеточной передачи сигнала лучше всего изучены для ФНОa . Он вызывает активацию ядерного фактора NFk B, стимулирующего транскрипцию генов ВИЧ. ИЛ1b также стимулирует транскрипцию генов ВИЧ, хотя его действие не опосредовано NFk B. Регуляция репродукции ВИЧ такими цитокинами, как ИЛ6, ГМКСФ и интерферон g , осуществляется преимущественно на посттранскрипционном уровне. Вызванное b хемокинами повышение устойчивости моноцитов и макрофагов к заражению ВИЧ обусловлено, повидимому, блокадой рецепторов b хемокинов CCR5, являющихся, как уже говорилось, одновременно корецепторами штаммов вируса, тропных к макрофагам. При ВИЧинфекции изменяется продукция цитокинов. В сыворотке и СМЖ ВИЧинфицированных повышена концентрация ИЛ6 и ФНОa , а в лимфоузлах обнаруживается избыточная продукция не только этих цитокинов, но и ИЛ1b и интерферона g . Нарушения функций Tлимфоцитов, характерные для ВИЧинфекции, проявляются, в частности, снижением секреторной активности Tхелперов типа 1 и относительным повышением секреторной активности Tхелперов типа 2. Tхелперы типа 1 продуцируют ИЛ2... [стр. 20 ⇒]

По окончании острой лихорадочной фазы оно обычно повышается и остается выше нормы в течение бессимптомной фазы, а при развитии СПИДа — резко снижается. Повышение числа лимфоцитов CD8 может быть обусловлено пролиферацией специфичных к ВИЧ клонов лимфоцитов CD8 или компенсаторным усилением пролиферации всех клонов лимфоцитов CD8 в ответ на снижение общего числа Tлимфоцитов, обусловленное потерей лимфоцитов CD4. Несмотря на повышение числа лимфоцитов CD8, цитотоксическая активность специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD8 по мере прогрессирования заболевания снижается вплоть до полной ее потери. Причины этого окончательно не установлены. Одна из возможных причин — нарушение экспрессии мембранных молекул активированными лимфоцитами CD8. Показано, что по мере прогрессирования ВИЧинфекции активированные лимфоциты CD8 начинают экспрессировать молекулы HLADR в отсутствие молекул CD25 (рецепторов ИЛ2), что сопровождается потерей способности к колониеобразованию. Изменение фенотипа лимфоцитов CD8 имеет прогностическое значение: ВИЧинфекция прогрессирует быстрее при появлении в начале бессимптомной фазы молекул CD38 и HLADR, тогда как при появлении только молекул HLADR (без CD38) число лимфоцитов CD4 остается относительно стабильным. При ВИЧинфекции снижается цитотоксическая активность лимфоцитов CD8, специфичных и к другим вирусам, например вирусам гриппа и цитомегаловирусу. Недостаточ ная цитотоксическая активность лимфоцитов CD8 при ВИЧинфекции, возможно, объясняется нарушением взаимодействия этих клеток с лимфоцитами CD4, обусловленным гибелью последних. Механизмы гибели и функциональной недостаточности лим7 фоцитов CD4. Заражение лимфоцитов CD4 и их гибель — не единственные причины иммунодефицита, характерного для ВИЧинфекции. Хотя развитие тяжелого иммунодефицита при СПИДе можно объяснить резким снижением числа лимфоцитов CD4 (до 0—200 мкл–1), на более ранних стадиях ВИЧинфекции, когда число лимфоцитов CD4 снижено незначительно, причиной иммунодефицита служит, повидимому, функциональная недостаточность этих клеток. При этом и гибель, и функциональная недостаточность лимфоцитов CD4 при ВИЧинфекции обусловлены как прямым, так и опосредованным действием вируса на эти клетки (табл. 308.7). Причины гибели лимфоцитов CD4 при ВИЧинфекции точно не установлены. Однако in vitro показано, что зараженные лимфоциты гибнут или сливаются с нормальными лимфоцитами, образуя синцитий. Цитолитическое действие ВИЧ может быть опосредовано следующими механизмами: повреждением клеточной мембраны при интенсивном отпочковывании вирусов; нарушением синтеза, процессинга и трансляции мРНК клеткихозяина, обусловленным накоплением вирусной РНК (в том числе так называемой гетеродисперсной РНК ) и неинтегрированной ДНК провируса в цитоплазме клеткихозяина; нарушением фосфорилирования остатков тирозина и образованием внутриклеточных комплексов гликопротеидов gp120 с молекулами CD4. Структуры внешней оболочки ВИЧ играют важную роль в действии вируса на клетки. Так, выраженность цитолитического действия у разных штаммов ВИЧ в значительной мере зависит от строения гликопротеида gp120. Хотя патогенетическое значение образования синцития in vivo неясно, показано, что при появлении в крови штаммов вируса, вызывающих образование синцития in vitro, ВИЧинфекция прогрессирует быстрее. Кроме того, in vitro обнаружена... [стр. 22 ⇒]

Механизмы образования синцития точно не установлены, однако показано, что способность зараженных in vitro лимфоцитов CD4 к слиянию зависит от числа молекул a Lb 2интегрина (CD11a/CD18) на их поверхности (гл. 305). Поскольку лимфоциты CD4 служат основными мишенями ВИЧ, одной из причин снижения их числа может быть гуморальный и клеточный иммунный ответ на вирус и зараженные им клетки. Этот ответ может приводить к гибели не только зараженных лимфоцитов CD4, но и незараженных, несущих на своей поверхности вирус или его антигены. Так, свободные молекулы гликопротеида gp120 с высокой аффинностью связываются с молекулами CD4 незараженных лимфоцитов, поэтому связывание антител к gp120 с этими клетками может привести к их лизису, например, опосредованному антителозависимой клеточной цитотоксичностью (гл. 305). Поскольку дендритные клетки и фолликулярные дендритные клетки способны связывать вирус и его белки на своей поверхности, их гибель также может быть обусловлена связыванием с противовирусными антителами. Структурное сходство между консервативными участками молекул HLA классов I и II и вирусными гликопротеидами gp120 и gp41 может быть причиной появления аутоантител к HLA в крови ВИЧинфицированных — например, аутоантител к HLADR (см. выше). Связывание этих антител с лимфоцитами может привести к нарушению клеточных функций, требующих участия HLA, или гибели лимфоцитов, например, обусловленной антителозависимой клеточной цитотоксичностью. Согласно одной из гипотез, иммунная система устроена таким образом, что пытается восстановить общее число лимфоцитов независимо от того, какая из двух субпопуляций лимфоцитов (лимфоциты CD4 или CD8) уменьшается. Хотя при ВИЧинфекции избирательно поражаются лимфоциты CD4, стимулируется пролиферация как лимфоцитов CD4, так и лимфоцитов CD8. Поэтому на ранних стадиях ВИЧинфекции общее число Tлимфоцитов остается нормальным, но отношение числа лимфоцитов CD4 к числу лимфоцитов CD8 снижается. Эта гипотеза, однако, не объясняет снижения числа лимфоцитов CD8 на поздних стадиях ВИЧинфекции. Показано, что перекрестное связывание мембранных молекул CD4 с комплексами, образованными вирусным гликопротеидом gp120 и антителами к нему, предотвращает активацию лимфоцитов CD4 in vitro, опосредованную молекулами CD3. Перекрестное связывание CD4 может приводить к... [стр. 22 ⇒]

Нарушения гуморального иммунитета ВИЧинфекция сопровождается избыточной активацией Bлимфоцитов, проявляющейся in vitro их спонтанной пролиферацией и повышенной продукцией иммуноглобулинов, ИЛ6 и ФНОa . У ВИЧинфицированных повышен риск Bклеточных лимфом, вызванных вирусом Эпштейна—Барр, что может быть обусловлено снижением способности Tлимфоцитов к уничтожению Bлимфоцитов, зараженных и трансформированных вирусом Эпштейна—Барр. Действительно, в крови у ВИЧинфицированных часто обнаруживают Bлимфоциты, экспрессирующие гены вируса Эпштейна— Барр и обладающие повышенной способностью к спонтанной трансформации in vitro. Покоящиеся Bлимфоциты невосприимчивы к заражению ВИЧ. Однако в исследованиях in vitro показано, что ВИЧ способен заражать активированные Bлимфоциты. При ВИЧинфекции Bлимфоциты активируются, связываясь с ВИЧ или его антигенами (так, вирусный гликопротеид gp41 вызывает поликлональную активацию Bлимфоцитов). Наконец, мембранные иммуноглобулины, вариабельные участки которых кодируются генным сегментом VH3, могут служить рецепторами ВИЧ на Bлимфоцитах. Активация Bлимфоцитов при ВИЧинфекции приводит к гипергаммаглобулинемии, появлению в сыворотке иммунных комплексов и аутоантител. Нарушения гуморального иммунитета при ВИЧинфекции проявляются также угнетением пролиферативного ответа Bлимфоцитов на митогены и антигены in vitro и снижением эффективности вакцинации и ревакцинации белковыми и полисахаридными антигенами. У ВИЧинфицированных взрослых недостаточность гуморального иммунитета служит одной из важнейших причин снижения устойчивости к возбудителям бактериальных оппортунистических инфекций, особенно на стадии СПИДа. У ВИЧинфицированных детей она приводит к развитию тяжелых, часто заканчивающихся смертью бактериальных инфекций, вызванных широким спектром возбудителей. Несмотря на нарушение гуморального иммунитета, число Bлимфоцитов в крови ВИЧинфицированных обычно нормальное и снижается у некоторых больных лишь на стадии СПИДа. Иногда в острой лихорадочной фазе наблюдается преходящее снижение числа Bлимфоцитов в крови, что, повидимому, обусловлено миграцией этих клеток в лимфоидные органы и ткани. [стр. 23 ⇒]

Генетические факторы Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что патогенез ВИЧинфекции и характер ее течения зависят и от генетических факторов, в частности от генотипа HLA. Обнаружена связь между определенными аллелями HLA и риском возникновения некоторых проявлений ВИЧинфекции (например, персистирующей генерализованной лимфаденопатии и саркомы Капоши), а также скоростью ее прогрессирования (табл. 308.8). В основе этой связи могут лежать разные механизмы. Возможно, некоторые антигены HLA связывают и представляют лимфоцитам CD4 и лимфоцитам CD8 наиболее иммуногенные детерминанты антигенов ВИЧ, что вызывает эффективный иммунный ответ и замедляет прогрессирование ВИЧинфекции. Наличие других антигенов HLA предрасполагает к иммунному повреждению собственных клеток (например, макрофагов и дендритных клеток), тканей и органов (например, ЦНС и легких). Не исключено также, что некоторые редкие антигены HLA способствуют быстрому распознаванию и уничтожению зараженных аллогенных клеток (например, попавших в организм при половом контакте с ВИЧинфицированным партнером), в то время как остальные, более распространенные антигены HLA не обладают этим свойством. Наконец, выявлена связь между определенными аллелями генов транспортирующих белков TAP (гл. 306), а также комбинациями этих генов, расположенных в области HLA, и определенных аллелей HLA со скоростью прогрессирования ВИЧинфекции и устойчивостью к вирусу. Наиболее убедительные данные о роли генетических факторов в патогенезе ВИЧинфекции были получены в 1996 г., когда удалось установить причину устойчивости некоторых людей к заражению ВИЧ. При обследовании двух лиц, имевших неоднократные и сопряженные с высоким риском заражения половые контакты с ВИЧинфицированными, оказалось, что лимфоциты и моноциты, выделенные из их крови, устойчивы к заражению штаммами ВИЧ, тропными к макрофагам, однако восприимчивы к заражению штаммами вируса, тропными к Tлимфоцитам. Молекулярногенетические исследования показали, что оба обследованных гомозиготны по мутации гена рецептора хемокинов CCR5 (корецептора штаммов ВИЧ, тропных к макрофагам). Дефект этого гена обусловлен делецией 32 оснований в участке, кодирующем второй внеклеточный домен CCR5. Продуктом дефектного гена является функционально неполноценный сильно укороченный рецептор CCR5, не способный связывать штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам. Проведенные в том же году популяционные исследования показали, что около 1% белых гомозиготны и около 20% гетерозиготны по этой мутации. В то же время в исследовании, проведенном среди 1400 белых ВИЧинфицированных, не было обнаружено ни одного гомозиготного носителя данной мутации. Результаты этих исследований подтверждают, что гомозиготное носительство мутантного гена CCR5 — одна из причин устойчивости к заражению ВИЧ. Кроме того, эти данные еще раз показывают, что главную роль в передаче ВИЧинфекции играют штаммы вируса, тропные к макрофагам. Среди негров из Западной и Экваториальной Африки, а также среди японцев носители мутантного гена CCR5 встречаются крайне редко или вовсе отсутствуют. В частности, при исследовании сотен образцов ДНК, полученной у этих лиц, не было обнаружено ни одного, несущего эту мутацию. Показательно, что среди больных с замедленным прогрессированием ВИЧинфекции коли... [стр. 24 ⇒]

Появление этих симптомов по времени совпадает с резким повышением концентраций вирусной РНК и антигена p24 в сыворотке ВИЧинфицированных. По клиническим проявлениям (табл. 308.13) эта стадия ВИЧинфекции напоминает другие острые вирусные инфекции, больше всего — инфекционный мононуклеоз. Симптомы острой лихорадочной фазы обычно сохраняются в течение одной или нескольких недель и исчезают по мере развития иммунного ответа на ВИЧ и снижения числа вирусов в крови. Во время острой лихорадочной фазы вследствие иммунодефицита могут возникнуть оппортунистические инфекции. Иммунодефицит обусловлен снижением числа лимфоцитов CD4 и их функциональной недостаточностью в результате перекрестного связывания молекул CD4 вирусным гликопротеидом gp120 (см. выше). Изменение абсолютного и относительного числа Tлимфоцитов разных субпопуляций в течение острой лихорадочной фазы носит динамический характер. Вначале снижается как число лимфоцитов CD4, так и число лимфоцитов CD8. Позже число лимфоцитов CD8 быстро возрастает, вследствие чего соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 снижается. Как уже отмечалось, в течение острой лихорадочной фазы может происходить пролиферация определенных клонов лимфоцитов CD8. В конце этой фазы ВИЧинфекции общее число лимфоцитов CD8 нормализуется или остается повышенным, а число лимфоцитов CD4 хотя и несколько увеличивается, но лишь у немногих ВИЧинфицированных достигает исходного уровня. В начале бессимптомной фазы число лимфоцитов CD4 на некоторое время стабилизируется, а затем постепенно еще больше снижается. Примерно у 70% ВИЧинфицированных в течение острой лихорадочной фазы наблюдается увеличение лимфоузлов, которое в большинстве случаев носит временный характер. У большинства ВИЧинфицированных за острой лихорадочной фазой (независимо от выраженности симптомов) следует продолжительная бессимптомная фаза. Однако примерно у 10% больных после острой лихорадочной фазы наблюдается молниеносное течение ВИЧинфекции с резким ухудшением клинических и иммунологических показателей. [стр. 33 ⇒]

2. Репликация вируса в лимфоидной ткани Репликация вируса в лимфоидной ткани крайне интенсивна на ранних стадиях инфекции (Embretson, 2003; Pantaleo, 1993). Во время начальной фазы ВИЧ-1-инфекции происходит мощный выброс вирусных частиц в плазму («всплеск» виремии), за которым следует постепенное снижение концентрации вируса в крови. В этот период появляется большое количество ВИЧ-1-специфичных цитотоксических T-лимфоцитов, что у большинства пациентов сопровождается ранним снижением концентрации вируса в крови. В лимфоидной ткани вирусы захватываются сетью фолликулярных дендритных клеток (ФДК). Главная мишень вируса — макрофаги и лимфоциты CD4, как активированные, так и покоящиеся. Уже на ранних стадиях инфекции формируются постоянные резервуары вируса, главным образом в макрофагах и латентно инфицированных покоящихся Т-лимфоцитах. Наличие таких латентных резервуаров служит главным препятствием, не позволяющим добиться полной элиминации вируса. На всем протяжении ВИЧ-1-инфекции лимфоидная ткань служит основным местом репликации ВИЧ. В лимфоидной ткани доля клеток, содержащих провирусную ДНК, в 5-10 раз выше, чем среди циркулирующих в крови мононуклеаров, а репликация ВИЧ-1 в лимфоидной ткани на 1-2 порядка выше, чем в крови. После проникновения ВИЧ-1 в покоящийся лимфоцит CD4 и завершения обратной транскрипции, вирусный геном представлен провирусной невстроенной ДНК ВИЧ-1. В экспериментах in vitro было показано, что ВИЧ-1 встраивается преимущественно в активные гены («горячие точки») (Schroder, 2002). Таким образом, для встраивания провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и, следовательно, для образования новых вирусных частиц, необходима активация T-лимфоцитов. Поэтому лимфоидная ткань служит наиболее благоприятной средой для репликации ВИЧ-1. Тесный контакт лимфоцитов CD4 и антигенпредставляющих клеток, наличие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и изобилие провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) способствуют началу репликации ВИЧ-1 в инфицированных клетках и поддерживают ее в дальнейшем. Отметим, что ИЛ-1 и ФНОα индуцируют NF-kB, который связывается с областью LTR ВИЧ-1 и запускает транскрипцию провируса. На важность антигензависимой активации лимфоцитов CD4 указали результаты нескольких исследований in vivo и in vitro, в которых было обнаружено усиление репликации ВИЧ-1 на фоне вакцинации против столбняка или гриппа, а также на фоне туберкулезной инфекции (O’Brian, 1995). Хотя польза вакцинации против распространенных возбудителей (на56... [стр. 57 ⇒]

Иммунотоксичность спирта этилового Алког олизм сопровожд а ется гип ерфункцией гум ор альной си стем ы имм унитет а — повы шаю тся уров е нь I G А и друг их имм уног лобул ино в, отло жение Ig А в сину соида х печ ени и про дукц ия ант ител к неоантиг енам (алк оголь ный гиалин и белки , моди фицированные уксусн ым альдег идом и с вободны ми радикалам и ). Уксусны й альдег ид с енсибил изир ует T-лимфоц иты , повы шая их цит оток сическ ие свойства. Возраст ает образ ов ание факт ор а н екроз а оп ухоли- a , интерлейкин ов -1,6, 8. [стр. 131 ⇒]

Смотреть страницы где упоминается термин "T-лимфоцит": [38] [52] [50] [43] [74] [7] [6] [16] [63] [131] [43] [74] [282] [155] [342] [380] [78] [14] [135] [161] [155] [262] [265] [268] [30] [49] [26] [251] [103] [182] [17] [1] [1] [1] [1]